格拉司瓊對(duì)咯利普蘭致嘔吐、抗抑郁及增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力的影響.pdf

1、目的:咯利普蘭作為經(jīng)典的PDE4抑制劑,其抗抑郁、增強(qiáng)認(rèn)知的功能早已被驗(yàn)證,但惡心、嘔吐的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重阻礙了開發(fā)利用的潛能。本課題旨在應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑緩解或者消除咯利普蘭的胃腸道不良反應(yīng),評(píng)價(jià)格拉司瓊對(duì)咯利普蘭潛在致惡心嘔吐反應(yīng)的影響,同時(shí)考察格拉司瓊對(duì)咯利普蘭抗抑郁作用及增強(qiáng)空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響,初步探討咯利普蘭聯(lián)合格拉司瓊給藥的可行性。
　　 方法
　　 (1)通過觀察咯利普蘭對(duì)氯胺酮/賽拉嗪誘導(dǎo)的

2、麻醉的昆明小鼠翻正反射恢復(fù)時(shí)間來(lái)間接評(píng)價(jià)PDE4抑制劑潛在致嘔吐作用,由此建立起評(píng)價(jià)PDE4抑制劑潛在致嘔吐作用的昆明小鼠模型。
　　 (2)雄性昆明小鼠72只,隨機(jī)分成6組,即:空白對(duì)照組,咯利普蘭0.5 mg·kg-1,咯利普蘭0.5 mg·kg-1+格拉司瓊0.05、0.5和5 mg·kg-1組,格拉司瓊0.5 mg·kg-1組,觀察咯利普蘭及聯(lián)合用藥組對(duì)氯胺酮/賽拉嗪誘導(dǎo)的麻醉小鼠翻正反射恢復(fù)時(shí)間來(lái)間接評(píng)價(jià)咯利普蘭及聯(lián)合

3、用藥后的潛在惡心嘔吐反應(yīng)。
　　 (3)雄性昆明小鼠72只,隨機(jī)分成6組,即:空白對(duì)照組,咯利普蘭0.5 mg·kg-1,咯利普蘭0.5 mg·kg-1+格拉司瓊0.05、0.5和5 mg·kg-1組,陽(yáng)性對(duì)照草酸-S-西酞普蘭(escitalopram,ESC)10 mg·kg-1組。先分別i.p.生理鹽水或格拉司瓊,45 min后,s.c.注射60％PEG200(V/V)或咯利普蘭或ESC,45 min后,進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)以

4、及懸尾實(shí)驗(yàn),考察格拉司瓊對(duì)咯利普蘭抗抑郁作用的影響。
　　 (4)雄性昆明小鼠72只,隨機(jī)分成6組,即:空白對(duì)照組,咯利普蘭0.5 mg·kg-1,咯利普蘭0.5 mg·kg-1+格拉司瓊0.05、0.5和5mg·kg-1組,格拉司瓊0.5 mg·kg-1。組,先i.p.注射格拉司瓊或生理鹽水45 min后,s.c.注射咯利普蘭或其溶劑再過45 min后進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn),考察咯利普蘭聯(lián)合格拉司瓊對(duì)小鼠抑郁樣癥狀、空間學(xué)

5、習(xí)記憶能力的影響。
　　 結(jié)果
　　 (1)在建立昆明小鼠評(píng)價(jià)PDE4抑制劑潛在致嘔吐的模型中,不同劑量的咯利普蘭表現(xiàn)出不同的麻醉時(shí)間(F=3.462,P=0.024)。空白對(duì)照組小鼠平均需要49 min才恢復(fù)翻正反射,給予不同劑量的咯利普蘭后恢復(fù)翻正反射需要的時(shí)間均縮短:咯利普蘭0.05 mg·kg-1組需要34.4±19.4 min(P=0.018),0.5 mg·kg-1時(shí)僅需要31.2±12.5 min(P=0.

6、004),而5mg·kg-1的麻醉時(shí)間稍長(zhǎng),為36.6±14.0 min(P=0.041)。
　　 (2)在評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥潛在止嘔吐作用實(shí)驗(yàn)中,不同組別表現(xiàn)出不同的麻醉時(shí)間(F=3.516,P=0.007)。與空白對(duì)照組相比,單獨(dú)注射咯利普蘭0.5mg·kg-1的小鼠麻醉時(shí)間從空白對(duì)照組的48 min縮短至30 min(P=0.001),聯(lián)合三種不同劑量格拉司瓊后,與單獨(dú)咯利普蘭組比較,麻醉時(shí)間分別為:39.5±15.5min(P

7、=0.092)、43.1±17.7 min(P=0.022)、42.1±16.6 min(P=0.033),而單獨(dú)使用格拉司瓊的麻醉時(shí)間為50 min,與空白對(duì)照組接近(P=0.687),單獨(dú)注射咯利普蘭組和合用三種不同劑量格拉司瓊四組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.930,P=0.139)。
　　 (3)在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中,不同組別的小鼠表現(xiàn)出不同的游泳不動(dòng)時(shí)間(F=2.736,P=0.027)。注射溶劑的小鼠在強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間平均

8、為182 s,單獨(dú)注射咯利普蘭為133 s(P=0.051)。合用不同劑量的格拉司瓊后,不動(dòng)時(shí)間分別為136±66 s、93±36 s、132±64 s。這三組與單獨(dú)使用咯利普蘭組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.459,P=0.240)。在懸尾實(shí)驗(yàn)中,不同組別的小鼠表現(xiàn)出不同的懸尾不動(dòng)時(shí)間(F=2.750,P=0.030)。懸尾實(shí)驗(yàn)中空白對(duì)照組小鼠不動(dòng)時(shí)間平均為167 s,單獨(dú)給予咯利普蘭后小鼠的不動(dòng)時(shí)間降低至116 s(P=0.035),

9、先注射三種不同劑量的格拉司瓊后給予咯利普蘭,各組的不動(dòng)時(shí)間分別為90±33 s、114±36s、120±59 s。與單獨(dú)使用咯利普蘭比較,合并用藥后小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.112,P=0.361)。
　　 (4)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,逃避潛伏期組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.165,P=0.168),穿越平臺(tái)次數(shù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.543,P=0.036),原平臺(tái)象限探索時(shí)間的比率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

10、義(F=5.067,P=0.001)。與空白對(duì)照組比較,單獨(dú)使用咯利普蘭組、格拉司瓊和咯利普蘭合用組小鼠第四天自入水點(diǎn)至平臺(tái)的逃避潛伏分別是31±24(P=0.047)、28±24(P=0.026)、31±25(P=0.054)、31±24(P=0.050)。單獨(dú)格拉司瓊不影響小鼠的逃避潛伏期(P=0.409)。單獨(dú)使用咯利普蘭組和聯(lián)合使用格拉司瓊各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.038,P=0.990)。在探索性實(shí)驗(yàn)部分,注射溶劑的小

11、鼠在撤去平臺(tái)后穿越原平臺(tái)次數(shù)平均為1.7次,單獨(dú)格拉司瓊以及聯(lián)合不同劑量的格拉司瓊處理后各組穿梭次數(shù)組分別為3.9±2.5次(P=0.012)、3.3±2.3次(P=0.062)、3.8±2.2次(P=0.015)、3.5±2.1次(P=0.040)。單獨(dú)格拉司瓊與聯(lián)合使用格拉司瓊各組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.175,P=0.913)。同樣的趨勢(shì)表現(xiàn)在原平臺(tái)象限探索時(shí)間的比率上,僅注射咯利普蘭后的平均比率從空白對(duì)照組的31％上升到4