1,2-稠雜環(huán)吲哚的高效合成和β-咔啉衍生物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、生物源天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)新穎多樣、作用方式獨(dú)特、不易產(chǎn)生抗藥性，可發(fā)現(xiàn)全新的作用靶標(biāo)，易吸收、易降解、安全低毒，所以基于生物源天然產(chǎn)物的農(nóng)藥創(chuàng)制一直是綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的最有效方法。β-咔啉類生物堿是自然界中常見的吲哚類生物堿，其中一個(gè)側(cè)環(huán)中含有一個(gè)氮原子位于吲哚氮的β位。β-咔啉類生物堿主要存在于蒺藜科、苦木科等植物的根、皮、葉和種子以及海生動(dòng)物海綿和海鞘中。
　　本文圍繞β-咔啉類衍生物的生物活性展開工作，重點(diǎn)對(duì)四氫[1,4]二氮雜?[1

2、,2-a]吲哚骨架的合成方法學(xué)、β-咔啉結(jié)構(gòu)多樣性衍生、生物活性以及構(gòu)效關(guān)系四個(gè)方面進(jìn)行了研究。在合成方法學(xué)方面，發(fā)展了一種Pd催化的串聯(lián)反應(yīng)高效構(gòu)筑四氫[1,4]二氮雜?[1,2-a]吲哚骨架，結(jié)合目標(biāo)化合物的單晶結(jié)構(gòu)和相關(guān)條件實(shí)驗(yàn)，我們認(rèn)為整個(gè)反應(yīng)進(jìn)程包括Pd催化Sonogashira偶聯(lián)、吲哚環(huán)化、區(qū)域與化學(xué)選擇性的N-1?；?,4-Michael加成。該方法非常高效，可一步構(gòu)筑1,2-稠環(huán)吲哚體系。此外，首次發(fā)現(xiàn)四氫[1,4

3、]二氮雜?[1,2-a]吲哚類化合物具有抗煙草花葉病毒(TMV)活性。在結(jié)構(gòu)多樣性衍生方面，設(shè)計(jì)合成了兩類β-咔啉衍生物，并對(duì)其生物活性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，歸納總結(jié)了構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，優(yōu)化出了一批抗TMV高活性新化合物首先，對(duì)前期發(fā)現(xiàn)的抗TMV高活性先導(dǎo)1-甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰肼進(jìn)一步衍生化，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的四氫-β-咔啉-3-酰腙/雙酰肼類衍生物。并通過變溫核磁(VT)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了分子內(nèi)的氫鍵作用。目標(biāo)化合物特別是化合物I

4、V-9、IV-12、IV-16、IV-28、IV-29、IV-30表現(xiàn)出良好的室內(nèi)抗TMV活性(57.1–75.8％，500μg/mL)，其活性明顯高于病毒唑(離體活性37.6，活體鈍化37.6，活體治療39.4，活體保護(hù)37.9%，500μg/mL)和先導(dǎo)化合物1-甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰肼IV-1(40.4，40，42.3，39.6%，500μg/mL)，與本課題組創(chuàng)制的高效植物病毒病防治藥劑NK-007(67.5，68.1，

5、66.4，67%，500μg/mL)活性相當(dāng)。尤其是化合物IV-16，其在100μg/mL的濃度下的活性(36.9，33.6，30.2，35.8%)與病毒唑在500μg/mL濃度下的活性相當(dāng)。研究了構(gòu)效關(guān)系，總結(jié)歸納了抗TMV的活性規(guī)律。田間小區(qū)試驗(yàn)表明酰腙類衍生物IV-9和IV-29具有優(yōu)異的田間抗病毒活性，大鼠經(jīng)口灌服農(nóng)藥急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明IV-9和IV-29屬低毒，具有進(jìn)一步開發(fā)前景。還發(fā)現(xiàn)這些化合物具有廣譜的殺菌活性和殺蟲活性

6、，例如，化合物IV-4、IV-6、IV-9和IV-11對(duì)14種植物病原真菌表現(xiàn)出良好的抑制作用；化合物IV-4和IV-23對(duì)四種昆蟲表現(xiàn)出良好的殺蟲活性。其次，采用逆向思維策略，基于β-咔啉類生物堿的生源合成，對(duì)β-咔啉類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，設(shè)計(jì)合成了一系列色氨酸酯/酰胺類衍生物。發(fā)現(xiàn)部分化合物V-4，V-5、V-11、V-14、V-15、V-18、V-19、V-20均表現(xiàn)出明顯高于病毒唑的抗TMV活性，尤其是V-4，其活性(63.3，

7、67.1，68.7，64.5%，500μg/mL)已與NK-007(67.5，68.1，66.4，67%，500μg/mL)活性相當(dāng)。研究了構(gòu)效關(guān)系，總結(jié)歸納了抗TMV的活性規(guī)律。田間小區(qū)試驗(yàn)表明色氨酸酰胺類衍生物V-4具有很好的田間抗病毒活性。大鼠經(jīng)口灌服農(nóng)藥急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明 V-4屬低毒，具有進(jìn)一步開發(fā)前景。還發(fā)現(xiàn)這類化合物具有殺菌活性和殺蟲活性，例如，化合物V-3對(duì)4種植物病原真菌表現(xiàn)出良好的抑制作用；V-6、V-8和V-20