雙氫青蒿素雜環(huán)衍生物的合成及生物活性的研究.pdf

1、青蒿素(Artemisinin)又名“黃蒿素”，是我國科研人員于1972年首次從黃花蒿中提取的一種具有很好的抗瘧效果的倍半萜內(nèi)酯化合物，是目前抗瘧的一線藥物。近代藥理學(xué)研究證實(shí)青蒿素類藥物除具有抗瘧外，還具有抗寄生蟲、抗孕、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能等諸多藥理作用。但由于其難溶、毒副作用大、不易被機(jī)體吸收等，因而研究者對(duì)其進(jìn)行了大量而富有成效的結(jié)構(gòu)改造。目前的研究已發(fā)現(xiàn)瘧原蟲對(duì)該類藥物產(chǎn)生了“耐藥性”，因此新型青蒿素類藥物的研究與開發(fā)已變的十

2、分迫切，同時(shí)它將是一件非常有意義的事情。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物體內(nèi)重要代謝產(chǎn)物，雙氫青蒿素具有比青蒿素更好、更高的抗瘧活性;多年來國內(nèi)外對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾、藥理活性研究等方面進(jìn)行了大量富有成效的工作。但涉及含雜環(huán)、糖基結(jié)構(gòu)的雙氫青蒿素衍生物的合成及其生物活性的研究報(bào)道尚不多見;眾所周知有關(guān)活性雜環(huán)類結(jié)構(gòu)的研究是當(dāng)今藥物研究中最具活躍的領(lǐng)域之一。鑒于磺酰胺、酰胺鍵、糖苷等在生物體中的獨(dú)特作用，為此，我們基于雙氫青蒿素結(jié)構(gòu)中特殊官能團(tuán)的化學(xué)反應(yīng)

3、特性的認(rèn)識(shí)和構(gòu)效關(guān)系的分析，利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的修飾方法，并結(jié)合體外生物活性測試，開展對(duì)雙氫青蒿素結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究工作;以期發(fā)現(xiàn)安全、高效、穩(wěn)定和質(zhì)量可靠的創(chuàng)新藥物候選化合物。
　　 本研究主要內(nèi)容包括：⑴含雜環(huán)類的雙氫青蒿素衍生物的合成研究。該部分共合成了三個(gè)系列合計(jì)28個(gè)含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的新型雙氫青蒿素衍生物，它們分別是：雙氫青蒿素-10-哌嗪-芳磺酰胺類衍生物；雙氫青蒿素-10-哌嗪-酰胺類衍生物；雙氫青蒿素-10-哌嗪-糖類衍生物

4、；嘗試了雙氫青蒿素哌嗪與呋喃酮類化合物的反應(yīng)研究。這些化合物結(jié)構(gòu)均未見文獻(xiàn)報(bào)道，它們的結(jié)構(gòu)均由IR、1H NMR、13CNMR、H RMS表征確認(rèn)。并對(duì)化合物5c進(jìn)行了單晶結(jié)構(gòu)檢測，確定了化合物絕對(duì)構(gòu)型。⑵雜環(huán)類雙氫青蒿素衍生物的生物活性研究。這部分工作主要選取了部分目標(biāo)化合物，考察了它們對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞體外抑制活性，其中化合物5c對(duì)宮頸癌細(xì)胞的最佳IC50為0.14μM，實(shí)驗(yàn)表明該類化合物具有較強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的活