2,4-雙取代嘧啶類稠雜環(huán)衍生物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是一種最常見的致命性疾病，其致死率僅次于心腦血管疾病。自始至終，抗腫瘤藥物的研發(fā)一直備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，很多已上市或處于臨床研究的抗癌藥物中都含有稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如嘌呤、喹唑啉等。稠雜環(huán)生物活性骨架在抗癌藥物的設(shè)計和研發(fā)過程中發(fā)揮著重要作用。其中，嘧啶類稠雜環(huán)衍生物（比如:喹啉類衍生物、吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物等）作為雜環(huán)類化合物的重要組成部分，在抗腫瘤藥物的設(shè)計與研發(fā)中占據(jù)著重要的位置。
　　喹啉類和吡啶并[2,3-

2、d]嘧啶類衍生物在生物活性分子設(shè)計中發(fā)揮重要作用。其中，喹啉類衍生物已作為二氫葉酸還原酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、Src激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、血小板衍生生長因子受體抑制劑以及Aurora激酶抑制劑等出現(xiàn)。而吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物也已作為雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑等出現(xiàn)。
　　在本論文中，我們設(shè)計并合成了一系列喹啉類和吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物，并測試其抗腫瘤活性。

3、我們共合成新化合物44個，其中新目標化合物39個和新中間體5個。所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR和（或）HRMS等手段進行確證。
　　我們對合成的目標化合物進行了體外細胞抗增殖活性測定。研究發(fā)現(xiàn)，部分目標化合物對人腫瘤細胞表現(xiàn)出一定的抑制活性。在喹唑啉衍生物中，在C4位引入3-硝基苯基、噻吩-3-基及噻吩-2-基時活性較差;C2位的苯胺若帶有嗎啉基或者硝基則不利于提高其活性。而在喹唑啉的C2位引入苯胺和4-甲基苯

4、胺、C4位引入引入呋喃-2-基時，化合物的抗腫瘤細胞增殖活性得到明顯提高?；衔?u和4v對腫瘤細胞的抑制作用明顯優(yōu)于A549和MCF-7腫瘤細胞。
　　在吡啶并[2,3-d]嘧啶類衍生物中，C4位引入芳環(huán)、噻吩-3-基、2-噻吩-2-基及2-呋喃基時，對HT29腫瘤細胞抑制率較低;當(dāng)C4位的引入芳香芐胺時，對HT29腫瘤細胞抑制率明顯提高。選取的代表性目標化合物對HT29、A549和PC-3三株腫瘤細胞株的抑制活性明顯優(yōu)于陽性對