黃酮衍生物CDKs抑制劑的合成與構(gòu)效關(guān)系.pdf

1、蛋白激酶調(diào)節(jié)許多重要的生物機(jī)制，包括新陳代謝，細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡。很多疾病都與蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常有關(guān)。人類(lèi)基因編碼中600多種蛋白激酶已被發(fā)現(xiàn)，其中細(xì)胞周期素依賴(lài)性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinases，CDKs)是控制細(xì)胞循環(huán)與增殖過(guò)程重要調(diào)節(jié)者，已成為篩選抗癌藥物的靶點(diǎn)。黃酮類(lèi)化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生物活性，但是生物活性較弱。 本文通過(guò)對(duì)天然黃酮化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，探討對(duì)細(xì)胞周

2、期素依賴(lài)性蛋白激酶活性抑制及其構(gòu)效關(guān)系。 本文采用Mannich反應(yīng)合成了一系列黃酮類(lèi)衍生物，運(yùn)用熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)(FRET)對(duì)CDKl/Cyclin B的抑制活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：8位含氮黃芩素衍生物具有較強(qiáng)的抑制活性，其中，8-二甲胺基亞甲基黃芩素，8-吡咯烷基亞甲基黃芩素和8-六氫吡啶基亞甲基黃芩素的抑制活性(IC50 1.05-1.28uM)是黃芩苷的(IC50 14.36uM)的14倍，8-甲基哌嗪基亞甲基黃芩

3、素，8-嗎啉基亞甲基黃芩素和8-硫嗎啉基亞甲基黃芩素的抑制活性(IC50 0.27-0.38uM)與Flavopiridol(IC50 0.30uM)相當(dāng)，是黃芩苷的50倍。 構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明： (1)8位含氮取代基的存在與位置對(duì)CDKl/Cyclin B的抑制活性起到了至關(guān)重要的作用，且隨著雜原子數(shù)目增多，以及脂水分配系數(shù)降低，活性增強(qiáng)，這是由于N原子占據(jù)了CDK1/Cyclin B的ATP結(jié)合口袋中氨基結(jié)合區(qū)；

4、 (2)4位羰基，5位酚羥基，7位酚羥基所構(gòu)成的酸性基團(tuán)是必需的，酚羥基的缺失以及甲基化都會(huì)影響到抑制活性，6位增加酚羥基，活性增強(qiáng)，這是由于該組酸性基團(tuán)占據(jù)了CDKl/Cyclin B的ATP結(jié)合口袋中磷酸結(jié)合區(qū)； (3)2位為疏水取代基團(tuán)是必需基團(tuán)，鹵素等疏水性基團(tuán)的引入，使活性增加，而羥基等親水基團(tuán)的引入，可使活性消失，這種脂溶性基團(tuán)是ATP所不具有的，它可能與CDK1/Cyclin B的疏水性口袋結(jié)合，導(dǎo)致其構(gòu)型發(fā)