Pim-1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成以及構(gòu)效關(guān)系的研究.pdf

1、北京化工大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。作者簽名：杰豎日期：生絲：上：墮關(guān)于論文使用授權(quán)的說明學(xué)位論文作者完全了解北京化工大學(xué)有關(guān)保留和使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：研究生在校攻讀學(xué)

2、位期間論文工作的知識(shí)產(chǎn)權(quán)單位屬北京化工大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)校可以公布學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以允許采用影印、縮印或其它復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文。口論文暫不公開(或保密)注釋：本學(xué)位論文屬于暫不公開(或保密)范圍，在』L年解密后適用本授權(quán)書。f幽E暫不公開(或保密)論文注釋：本學(xué)位論文不屬于暫不公開(或保密)范圍，適用本授權(quán)書。作者簽名導(dǎo)師簽名、77／勱，‘％，

3、7【fV√，日期：壟!魚：￡壟，日期：2臣!亟：：虹絲摘要Pim1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系的研究摘要編碼Pim一1激酶的基因是一種高度保守的原癌基因，在pim家族中目前發(fā)現(xiàn)有三名成員，分別是pim一1，pim2以及pim3，其中pim1激酶屬于鈣／鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶，原癌基因pim1可調(diào)控正常細(xì)胞的凋亡，分化等，在癌癥形成和發(fā)展的過程有著非常重要的影響。因此我們可以通過抑制pim一1激酶來影響腫瘤的形成以及發(fā)展。本文主要分為三個(gè)部分

4、：第一部分是pim1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)。采用DOCK3554對(duì)接軟件從LOPAC數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)選取了1280個(gè)化合物進(jìn)行虛擬篩選，并從前1％評(píng)分較高的化合物中選取2個(gè)化合物硫醚嗪和氯普噻噸類似物進(jìn)行生物活性的測(cè)定，根據(jù)測(cè)定結(jié)果認(rèn)定硫醚嗪類似物10DEBC有較好的生物活性，所以決定在此基礎(chǔ)上從脂肪鏈長(zhǎng)度，形成鹽橋的藥效基團(tuán)的電性及空間位阻以及是否可以和其他氨基酸殘基形成氫鍵等方面進(jìn)行抑制劑的結(jié)構(gòu)改造；第二部分是對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行合成。在合成過程

5、中我們共合成了包括中間體在內(nèi)的15個(gè)新化合物，解決了以下幾個(gè)問題：1探索了化合物5C6’的合成路徑，反復(fù)摸索合成條件，得到了重復(fù)性較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；2探索了2氯代吩惡嗪化合物與化合物5C6’的對(duì)接方法；3嘗試了化合物吩惡嗪的合成條件，并得到了較好的效果；第三部分是對(duì)上述合成藥物進(jìn)行活性測(cè)定，并進(jìn)行初步構(gòu)效分析?；钚詼y(cè)試結(jié)果顯示化合物C3對(duì)pim1激酶的抑制活性(IC50)由10DEBC化合物的3860nM提高至1123nM。并對(duì)構(gòu)效結(jié)構(gòu)進(jìn)