酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和分子模擬研究.pdf

1、計算機輔助藥物設(shè)計（ CADD）以化學、生命科學和計算機科學為主，結(jié)合了數(shù)學、物理等多門基礎(chǔ)學科，輔以先進的理化檢測技術(shù)，使其成為一門新興的系統(tǒng)性學科。它將合理藥物設(shè)計的思路與方法計算機化，為合理藥物設(shè)計提供了強有力的工具和手段。CADD以各學科的根本理論為出發(fā)點，能夠提供非常直觀的設(shè)計路線，避免了新藥研發(fā)中的一定程度的盲目性，能夠在節(jié)省人力物力的同時加快新藥研發(fā)的速度。本論文以定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）和分子模擬為主要研究方法，對三種酶

2、抑制劑進行了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和藥物作用模式研究，為深入理解相關(guān)藥物的作用機制和先導化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了理論指導。
　　本文主要包含以下三個部分：
　　1：采用分子表面隨機采樣分析法（RASMS）對咪唑并[4,5-b]吡啶類極光激酶A抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進行了研究。運用多元線性回歸建立QSAR模型，同時采用內(nèi)部和外部雙重驗證的方法驗證模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。所建模型的相關(guān)系數(shù)r2、留一法交叉驗證系數(shù)rCV2和外部驗證系數(shù)Qe

3、xt2分別為0.782，0.737和0.775。并由所得結(jié)論設(shè)計出3個具有更高抑制活性的新分子。結(jié)果表明，RASMS能較好表征咪唑并[4,5-b]吡啶類藥物分子的結(jié)構(gòu)信息，所建模型具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測能力。
　　2：采用分子對接和三維全息原子場作用矢量方法對36個來曲唑類衍生物和34個阿那曲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進行了研究，并對藥物與其靶點芳香化酶的作用模式進行了研究，并在分子水平上闡述了其結(jié)合機制。采用多元線性回歸方法進行模

4、型的建立，同時將所有樣本分為內(nèi)部訓練集和外部測試集，計算內(nèi)部訓練集和外部測試集的校驗相關(guān)系數(shù)對模型質(zhì)量進行評價。MLR建模的復(fù)相關(guān)系數(shù)r、留一法交叉驗證系數(shù)rCV和外部樣本驗證系數(shù)Qext分別為0.863，0.782，0.796和0.931，0.825，0.641。并采用AutoDock4.2軟件對藥物與受體之間的結(jié)合方式進行了研究。論文結(jié)果對進一步研究芳香化酶與藥物分子的相互作用機制提供了參考，為新型芳香化酶抑制劑的設(shè)計與合成提供了理

5、論指導。
　　3：采用CoMFA和HQSAR方法研究芐基苯基醚二脒類衍生物結(jié)構(gòu)與抗蟲活性之間的關(guān)系，所建模型的相關(guān)系數(shù)r2和交叉驗證系數(shù)rCV2分別為0.915，0.618和0.951，0.935，所建模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。另外，以匹配度最高的釀酒酵母菌拓撲異構(gòu)酶II為模板對布氏錐蟲拓撲異構(gòu)酶II的三維結(jié)構(gòu)進行了同源建模，最高活性化合物與所建結(jié)構(gòu)進行了分子對接實驗，并對相互作用方式進行了探討。最后以分子對接和定量構(gòu)效關(guān)系