計算機(jī)輔助環(huán)氧合酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、人源環(huán)氧合酶家族由三個同功酶組成,COX-3是一種新發(fā)現(xiàn)的酶,生理功能尚不明確;COX-1和COX-2發(fā)現(xiàn)的時間較早,二者均可以催化前列腺素和血栓素的形成。而前列腺素作為介質(zhì)通過可逆與G蛋白耦合膜受體結(jié)合,可以影響幾乎所有已知的生理和病理過程,前列腺素也是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的一類重要介質(zhì);環(huán)氧合酶可以被阿司匹林和許多其他非甾體抗炎藥抑制活性,這種對環(huán)氧合酶的抑制作用可以減輕炎癥、發(fā)熱、血栓、神經(jīng)退行性和腫瘤等疾病,在臨床研究上非常重要。本論

2、文以環(huán)氧合酶抑制劑為研究核心,從已發(fā)表文獻(xiàn)中收集了大量的COX-1和COX-2抑制劑,并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫,使用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、多元線性回歸等方法建立了COX-1、COX-2抑制劑的高低活性分類模型以及抑制劑小分子活性的定量預(yù)測模型。主要工作如下:
　　1、收集并建立環(huán)氧合酶1(COX-1)的抑制劑小分子數(shù)據(jù)庫,使用該數(shù)據(jù)庫建立COX-1抑制劑的高低活性分類模型和活性值定量預(yù)測模型。
　　(1)COX-1抑制劑活性

3、的定性分類模型的建立:從108篇文獻(xiàn)中共收集到1862個COX-1的抑制劑小分子,以10uM為閾值把這些化合物分為高活性和低活性抑制劑,根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(SOM)生成訓(xùn)練集和測試集數(shù)據(jù),以MACCS分子指紋描述符和擇優(yōu)計算篩選出的ADRIANA.Code描述符作為輸入,基于自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)和支持向量機(jī)(SVM)的方法建模。分別建立了四個COX-1抑制劑高低活性分類的模型,四個模型的訓(xùn)練集的預(yù)測準(zhǔn)確率均超過90％,對測試集的

4、預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到了80％以上。最好的模型基于SOM方法劃訓(xùn)練集,用MACCS作為描述符,訓(xùn)練集的預(yù)測正確率是90.09％,MCC值為0.78,測試集數(shù)據(jù)的預(yù)測正確率是93.02％,MCC=0.85。研究還分別用五重、十重交互檢驗和Y-擾亂的方法來驗證模型的穩(wěn)定性,證明了模型的可信度和穩(wěn)健性研究還分別用五重、十重交互檢驗和Y-擾亂的方法來驗證模型的穩(wěn)定性,證明了模型的可信度和穩(wěn)健性。計算COX-1抑制劑的ECFP_4描述符,結(jié)合分子描述符,

5、分析對高活性抑制劑貢獻(xiàn)較大的亞結(jié)構(gòu)片段,分析COX-1抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,指導(dǎo)設(shè)計新的抑制分子。
　　(2)定量預(yù)測模型的建立:把357個COX-1小分子抑制劑根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和隨機(jī)劃分的方法生成訓(xùn)練集和測試集數(shù)據(jù),計算并篩選ADRIANA.Code分子特征描述符作為模型向量輸入,建立支持向量機(jī)和多元線性回歸的活性預(yù)測模型。四個模型中,效果最好的模型對訓(xùn)練集的復(fù)相關(guān)系數(shù)R為0.88,均方根誤差(RMSE)為0.30;對測試集的

6、R為0.78、RMSE為0.26。
　　二、收集并建立環(huán)氧合酶2(COX-2)的抑制劑小分子數(shù)據(jù)庫,使用該數(shù)據(jù)庫建立COX-2的高低活性分類模型和活性定量預(yù)測模型。
　　(1)COX-2抑制劑活性的定性分類模型的建立:從文獻(xiàn)中共收集到2717個COX-2的抑制劑小分子,以10uM為閾值把這些化合物分為高活性和低活性抑制劑,將其根據(jù)自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法(SOM)生成訓(xùn)練集和測試集數(shù)據(jù),以MACCS分子指紋圖譜描述符和擇優(yōu)計算篩選

7、出的ADRIANA.Code描述符作為輸入,基于自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)和支持向量機(jī)(SVM)的方法建模;共建立8個模型,我們得到的預(yù)測最好的模型是使用SVM權(quán)重排序,基于SVM方法建立的。該模型對自身的分類準(zhǔn)確率為93.41％,五重、十重以及LOO交互檢驗的正確率分別為85.95％、84.11％、86.31％,MCC值為0.85;對測試集的分類準(zhǔn)確率為90.13％,測試集的MCC為0.83,AUC面積為0.8263,對模型預(yù)測效果較為

8、理想。計算COX-2抑制劑的ECFP_4描述符,結(jié)合分子描述符,分析對高活性抑制劑貢獻(xiàn)較大的亞結(jié)構(gòu)片段,分析COX-2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系。
　　(2)定量預(yù)測模型的建立:把575個COX-2小分子抑制劑根據(jù)SOM算法和Random方法生成訓(xùn)練集和測試集數(shù)據(jù),計算ADRIANA.Code分子描述符,同樣利用Pearson相關(guān)系數(shù)和逐步回歸對結(jié)構(gòu)描述符進(jìn)行篩選,最后基于選出來的結(jié)構(gòu)描述符建立四個支持向量機(jī)和多元線性回歸的活性預(yù)測模型。效