擬肽類HTLV-Ⅰ蛋白酶抑制劑的合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)的感染可以導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病(ATL)和熱帶痙攣性下肢癱瘓/HTLV-Ⅰ相關(guān)脊髓病(TSP/HAM)等其他慢性疾病，目前全世界范圍內(nèi)有2-3千萬(wàn)人為病毒攜帶者。HTLV-Ⅰ蛋白酶與這一病毒的復(fù)制密切相關(guān)，抑制蛋白酶的活性能夠有效地阻止病毒的復(fù)制。因此，HTLV-Ⅰ蛋白酶是一個(gè)非常重要的抗HTLV-Ⅰ感染的研究靶點(diǎn)。 天然肽分子易于被體內(nèi)的酶降解而失去活性，本文設(shè)計(jì)將含有羥甲羰基(HMC)

2、結(jié)構(gòu)的(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸(Apns)作為非天然氨基酸殘基，引入底物的結(jié)構(gòu)中，模擬天然底物被蛋白酶水解的過(guò)渡態(tài)類似物，從而阻斷天然底物與酶的結(jié)合，有效抑制HTLV-Ⅰ蛋白酶活性。以KNI-10455(IC50=140nM)作為先導(dǎo)化合物，在C端和N端引入不同的取代胺基和取代羧基，并逐步減小分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)液相合成的方法制備了66個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的擬肽類化合物，其中53個(gè)為四肽化合物，9個(gè)為三肽化合物，4個(gè)為二肽化

3、合物。新化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和質(zhì)譜檢測(cè)確證。 采用蛋白酶抑制劑活性測(cè)定方法對(duì)新化合物進(jìn)行了初步抗HTLV-Ⅰ和HIV-1蛋白酶活性篩選。結(jié)果顯示53個(gè)四肽化合物在50nM濃度下顯示了較高的HIV-1蛋白酶抑制率(>97％)；42個(gè)四肽抑制劑具有高于先導(dǎo)化合物的抗HTLV-Ⅰ蛋白酶活性(IC50<137nM)；二肽和三肽化合物在600nM濃度下對(duì)HTLV-Ⅰ蛋白酶沒(méi)有顯著的抑制作用(<14％)；其中活性最強(qiáng)的化合物是(R)-