nogo-a蛋白的研究進(jìn)展

1、M a y2 0 0 42 0( 3) 3 1 9 ～ 3 21神 經(jīng) 解 剖 學(xué) 雜 志 ( Ch i ne s eJo u r n a lo fNe u r o a n a t o my)No g o ～ A 蛋 白的研 究進(jìn)展 楊曉 梅 周 長 滿 ( 北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部 人 體解 剖學(xué)與組織胚胎學(xué) 系 ， 北 京 1 0 0 0 8 3 )目前 已確認(rèn) 的 中樞神 經(jīng)髓 鞘來 源 的抑 制因 子 至少有 以 下三種 ： N o g

2、 o — A、 髓鞘 相關(guān)性糖 蛋 白( MA G) 和少 突膠 質(zhì)細(xì)胞 蛋 白多糖 ( OMg p ) c。1 9 8 8年 ， C a r o n i 等l _ 2分離大 鼠 C NS髓 磷脂 蛋 白， 獲 得兩 種 對(duì)神 經(jīng) 突 生長 具 有強(qiáng) 烈抑 制 作 用 的 蛋 白， 分子量 分別為 3 5k D和 2 5 0k D， 命名 為神 經(jīng) 突生 長抑制 因子 ( n e u r i t eg r o w t hi n h i

3、b i t o r ， NI ) 。 這 兩種蛋 白分別被稱 為 NI 3 5 ／ NI 2 5 0 。1 9 9 8年 S p i l l ma n n等_ 3 ] 從 牛脊髓 中提取純化 相 當(dāng)于 大 鼠 N 1 2 5 0的牛的 同源 物 b NI 2 2 0 ， 兩者 即 No g o — A。并 利用 N o g o — A 克隆 出了 n o g o基 因。 由于啟 動(dòng)子和 剪切方式 的 不 同， n o g o基 因編碼

4、三種 蛋 白質(zhì) ： No g o — A、 No g o — B和 No g o —c。 尤其 是 N o g o — A， 主要 由少突膠 質(zhì)細(xì)胞表 達(dá) 的整合 膜蛋 白，在體 內(nèi)和體 外都表現(xiàn) 出強(qiáng) 烈的抑制 軸突生 長的作用 ?，F(xiàn)就 其 生物 學(xué)結(jié) 構(gòu) 、 分布 、 受體 及 信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo) 機(jī) 制等 幾方 面 近 年來 的 研究成果 作一綜述 。1 ．No g o — A 的分 子生物學(xué) 結(jié)構(gòu) N o g o蛋 白本 質(zhì)上 屬于 網(wǎng)

5、狀 蛋 白( R e t i e u l o n ) 家族 成員 ，即 R e t 一 4 A， 在 三種 異構(gòu) 體 中 ， N o g o — A 最 長 ， 含 有 l 16 3 個(gè) 氨基酸 ， 分子量為 1 2 6k D， 富含 酸性氨基 酸和脯 氨酸 ， 含有一 個(gè) 較 大的胞 外結(jié) 構(gòu)域 ( 1 0 2 4個(gè) 氨基 酸殘 基 和 7個(gè) N一 糖基 和 多 個(gè) 0 一 糖 基化位點(diǎn) ) 、 兩 到三個(gè)跨膜 結(jié)構(gòu)域和 一個(gè)短 的胞

6、內(nèi)域 。氨基 端有 一 1 7 2個(gè)氨 基酸 序列 ， 沒有 親 水 的信 號(hào)序 列 ， 蛋 氨 酸是 其起 始序列 ， 羧 基端 由 1 8 8個(gè)殘 基 組成 ， 包 含 兩個(gè) 疏 水結(jié)構(gòu)域 ( 3 5 個(gè)和 3 6個(gè)氨基 酸) ， 二 者被一包 含 6 6個(gè) 殘基 的親 水結(jié)構(gòu)域 ( N o g o 一 6 6 ) 分 開 。 和其他髓 鞘蛋 白一 樣 ， 羧基端有個(gè) 雙賴氨酸 的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位信 號(hào) ] 。N o g o - A全 長

7、存 在兩 個(gè)抑 制性 功 能域 ： 一個(gè) 是 可能 位于 細(xì) 胞表 面的 No g o 一 6 6 ， 另一 個(gè)是長 的氨 基端 區(qū)段( Ni G) 。 有實(shí) 驗(yàn) 顯示這 兩個(gè)結(jié)構(gòu)域 在抑制 軸突 生長方 面發(fā) 揮著協(xié) 同 作用 ，如果 Ni G 位于胞 內(nèi)， 那 么只有在髓 鞘 損傷后 N o g o — A 的氨基 端 才表現(xiàn)為抑 制作用 ] 。 其 拓?fù)浣Y(jié) 構(gòu) 目前認(rèn) 為有三種 可能 ：( 1 ) N o g o — A的氨 基端

8、和羧基 端位于 胞液 內(nèi) ， 而 No g o ～ 6 6位于 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)腔外或 細(xì)胞外 ； ( 2 ) No g o 一 6 6 位 于胞 液 中， 其 余部 分位 于 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)腔外或 胞外 ； ( 3 ) No g o 一 6 6與其 氨基端 位于胞 液 中 ，其余部 分位于 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)腔外或胞 外 。序列 分析表 明 N o g o — A 與 N o g o — B和 No g o — C一 樣 ， 不含 任何 已知 的細(xì) 胞 粘

9、附因子 、 胞 外基 質(zhì) 分子 、 軸 突 引導(dǎo)分 子 的基序 ， 也沒 有其 他 神 經(jīng)生 長 抑 制 因子諸如 s e ma p h o r i n s ， n e t r i n s和 e p h r i n s的同源序 列_ 6 ] 。2 ．No g o — A 的 分 布 成 年哺乳 動(dòng)物 ， N o g o — A 主要在 神經(jīng) 系統(tǒng) 內(nèi)表達(dá) ， 在外 周 組織 中 ， 僅睪 丸和心臟 有少量分 布 。J o s e p h

10、 s o n等 一 采用原 位 雜 交技 術(shù)發(fā) 現(xiàn)在運(yùn) 動(dòng) 神經(jīng) 元和 感覺 神 經(jīng)元 、 三叉 神 經(jīng)節(jié) 、 三 叉神經(jīng) 腦橋 核 、 紅核 及海 馬等神 經(jīng)元 內(nèi)都 有 No g o — AmRNA表達(dá) ， N o r t h e r n印記 分析顯 示大 鼠的視 神經(jīng) 和錐體束 高度 表 達(dá) No g o — AmR NA。 在人 和鼠的胚胎 、 發(fā) 育 中和成 年的神 經(jīng)系 統(tǒng) 內(nèi)呈現(xiàn)高度表達(dá) 。除 了主要分布 于 CNS少突膠

11、質(zhì) 細(xì)胞外 ，在神 經(jīng)元 內(nèi)也高度 表達(dá) ， S e h wa n n細(xì)胞 和 星型膠 質(zhì)細(xì) 胞則 未 見 分布 。Hu b e r等口用 共聚焦 和免疫 電鏡 揭示 出 N o g o — A 主 要 在少突膠 質(zhì)細(xì)胞 的細(xì)胞 體和 突起表達(dá) ， 位于最 內(nèi)的軸 突旁 和最 外層 的髓 鞘膜 上 ， 這 也較 好地解 釋 了抑 制軸 突再 生 的作 用 和結(jié)構(gòu) 上的可塑 性 。但 在神經(jīng)元 和其 它組 織 的分布 ， 提 示 No g

12、 o — A 可能還 有其他功 能[。 Wa n g等[ 1o 3 的結(jié)果顯示 No g o —A在 細(xì)胞 內(nèi)分 布于少突膠質(zhì) 細(xì)胞 的胞體和 神經(jīng)氈 內(nèi)。最初 有 實(shí)驗(yàn)認(rèn) 為部分 No g o — A 延伸至 細(xì)胞表面 ， 但新 近研究報(bào) 道 n o —g o 基 因產(chǎn)物 位于細(xì)胞 內(nèi)而與 質(zhì)膜 無 關(guān) 。T a k e t o mi 等 采 用 No g o — A特 異性抗體 檢測(cè) No g o — A 的細(xì)胞 內(nèi)分布 ， 發(fā)現(xiàn)

13、N o g o —A 主要分布 于少突 膠質(zhì)細(xì) 胞的胞 漿 內(nèi)， 而 胞膜 上沒有 。免 疫 電鏡和 聯(lián)合免疫沉 淀結(jié)果提示 N o g o — A 與成熟 少突膠質(zhì)細(xì) 胞 質(zhì) 內(nèi)的微管蛋 白和髓磷脂基 蛋 白( MB P) 相關(guān) 。 另 有實(shí)驗(yàn)顯示 細(xì)胞 因 子和 神經(jīng) 營養(yǎng) 因子 不能 影 響 N o g o — Am R N A 在 已分 化的人 類神經(jīng)元 中表達(dá)0。3 ．No g o受體 及其分布 通 過篩 選小 鼠 e D N

14、A 文庫 ， No g o 一 6 6的受體 ( N g R) 被識(shí) 別 出來 。此蛋 白質(zhì) 由 4 7 3個(gè)氨 基酸 構(gòu)成 ， 氨 基端包 含 一信 號(hào) 肽 ， 其 后是 8個(gè) 富含 亮氨 酸 的重 復(fù)區(qū) 域 ( L R R) ， 羧 基端 含有 豐 富 的半 胱氨 酸 ， 與 糖基 化 磷 脂 酰肌 醇 ( GP I ) 相連 ， 并 通過 GP I 連 接于細(xì)胞 表面 最 新 的研究 成果發(fā) 現(xiàn)在腦 內(nèi)存在兩 通信作者 ： 楊曉

15、梅 地 址 ： 北 京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部 人體解 剖學(xué)與組織胚胎學(xué) 系， 北 京 1 0 0 0 8 3 ， 電話 ； 0 1 0 - 8 2 8 0 1 1 6 4 ，E — ma i l ： x i a o y a n g me i @12 6 ． c o m 維普資訊 http://www.cqvip.com 楊曉 梅等 ：N o g o — A蛋 白的研究進(jìn)展 3 2 1[2 3C a r o n iP ， S c h w a bM

16、E ． T w om e mb r a n ep r o t e i nf r a c t i o n sf r o mr a tc e n t r almy e l i nwi t hi n hi b i t o r yp r o p e r t i e sf o rn e u r i t egr o wt ha n df i b r o b l a s ts p r e a d i n g ．JCe l lB i o l 。1 9

17、8 8 ； 1 0 6 ： l 2 8 1 一 l 2 8 8[3 3S p i l l m a n nA A， B a n d t l o wC E， L o t t s p e i c hFe ta 1 ．I d e n t i f i c a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o nofab o v i n en e u r i t eg r o wt hi n hi b i t o

18、r ( b NI 一2 2 0 ) ．JB i o lC h e m ，1 9 9 8 ； 7 3 ( 3 0 ) ： 1 9 2 8 3 — 1 9 2 9 3[ 4 3G r a n d p r eT， N a k a m u r aF ， V a r t a n i a nTe ta 1 ．I d e n t i f i c a t i o no ft h eNo g oi n hi b i t o ro fa x onr e g

19、 e n e r a t i o na saRe t i c u l o np r o t e i n ．Na t u r e，2 0 0 0； 4 0 3( 6 7 6 8) ： 43 9 — 4 4 4[ 5 3C h e nMS ， Hu b e rA B ， S c h w a bMEe la 1 ．N o g o — Ai sam y e l i n —a s s o c i a t e dn e u r i t eo u t

20、 gr o wt hi n h i b i t o ra n da na n t i g e nf o rm o n —o c l o n a 1a n t i b o d yI N一 1 ．Na t u r e ，2 0 0 0 ； 4 0 3 ( 6 7 6 8 ) ： 4 3 4 — 4 3 9[ 6 3T a k e t o m iM， K i n o s h i t aN， K i mu r aKe ta 1 ． N o g

21、o — Ae x p r e s s i o ni nma t u r eo l i g o d e n d r o c y t e so fr a ts p i n a lc o r di na s s o c i a t i o nwi t hs p e c i f i cmo l e c u l e s ． Ne u r o s c iLe t t ，2 0 0 2 ； 3 3 2 ： 3 7 — 4 0[7 ] J o s e

22、p h o nA， Wi d e n f a l kJ ， Wi d m e rHWP t 口． N o g om R N Ae x -p r e s s i o ni na d ul ta ndf e t a lh uma na n dr a tn e r v o ust i s s uea n di nwe i g h td r o pi n j u r y ．Ex pNe u r o l ，2 0 0 1 ； 1 6 9 ： 3

23、1 9 —3 2 8[8 3H u b e rA B ， We i n ma n nO， B r a m l ece ta 1 ．P a t t e r n so fN o g omRNA a n dpr ot e i ne x p r e s s i o ni nt h ed e v e l o pi n ga n da du l tr a ta n da f t e rCNSl e s i o n s ．JNe u r o s c

24、 i ，2 0 0 2 ； 2 2 ： 3 5 5 3 — 3 5 6 7L9 ] P r i n j h aR， Mo o r eS E ， V i n s o nM e ta 1 ．I n h i b i t o ro fn e u r i t eo u t —g r o wt hi nh u ma n s ． Na t u r e ，2 0 0 0； 40 3 ( 6 7 6 8 )： 3 83 — 3 8 4[ 1 O ]Wa

25、 n gX X， C h u nS J ， T r e l o a rHe ta 1 ．L o c a t i o no fNo g o — Aa n dNo g or e c e p t orp r o t e i nsa ts i t e so fa x o n — mye l i na n ds y n a p t i cc o n t a c t ．JNe u r o s c i ，2 0 0 2 ； 2 2 ： 5 5 0 5

26、 —5 5 i 5[ 1 1 ] S a t o hJ J ， K u r o d aW． C y t o k i n e sa n dn e u r o t r o p h i cf a c t o r sf a i lt oa f f e c tN o g o — Am RNAe x p r e s s i o ni nd i f f e r e n t i a t e dh u ma nn e u —r o n s ： i mp

27、l i c a t i o n sf o ri n f l a mm a t i o n — r e l a t e da x o n a lr e g e n e r a t i o ni nt h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m ． Ne ur p aApp lNe u r o bi o l ，2 0 02 ；2 8： 9 5— 1 O 6[ 1 2 ] F o u r n i e rA

28、 E ， G r a n d P r eT， S t r i t t m a t t e rS M． I d e n t i f i c a t i o no far e c e p t o rme d i a t i n gNo go 一 6 6i n h i b i t i o no fa x o n a lr e g e n e r a t i o n． Na t u r e，2 0 0 1； 4 0 9( 6 81 8 )：

29、3 4 1 — 3 4 6[ 1 3 ]P i g n o tV， H o i nA E ， B a r s k ece ta 1 ．c h a r a c t e r i z a t i o no ft w 0n o v e lp r o t e i n，Ng RH 1a n dNg RH2，s t r u c t u r a l l ya n db i o c he m i —c a l l yh o mo l og ou st o

30、t h eNo g o 一 6 6r e c e p t o r ． JNe u r o c h e m，2 0 0 3； 85 ： 7 1 7 — 7 2 8[ 1 4 ]H u n tD ， Ma r s o nMR J ， C a mp e b e l lGe la 1 ．N o g or e c e p t o rm R —NAe x p r e s s i o ni ni n t a c ta n dr e g e n e r

31、 a t i n gC NSn e u r o n s ． M olCe l lNe ur o s c i ，2 0 0 2； 2 0( 11 5 3) ： 5 3 7 — 5 5 2[ 15 ] Wa t k i n sT A， B a r r e sB A ． N e r v er e g e n e r a t i o n ： R e g r o w t hs t u mp e db ys ha r e dr e c e p t

32、o r ．Cu r rBi o l ，2 00 2； 1 2： 6 5 4— 6 5 6[ 1 6 3Wa n gK C， K i mJ A， S i v a s a n k a r a nRe la 1 ．p 7 5i n t e r a c t sw i t ht h eNo g or e c e p t o ra sac o — r e c e p t o rf o rNo g o， M A G a n dOM g p．Na t

33、u r e，2 0 0 2； 4 2 0( 6 91 1 )： 7 4 — 7 7[ i 7 3L i uB P ， F o u r n i e rA， G r a n d p r eTe ta 1 ． My e l i n — a s s o c i a t e dg l y —c o p r o t e i na saf u n c t i o n a ll i g a n df o rt h eNo g o 一 6 6r e c

34、e p t o r ． S c i —e nc e，2 00 2； 2 9 7( 55 8 4)： l l 9 O — l l 93[ 1 8 ]Wo n gS T， H e n l e yJ R， K a n n i n gK Ce ta 1 ．Ap 7 5 ( N T R)a n dNo g or e c e p t o rc omp l e xme d i a t e sr e p ul s i v es i g n a l sb

35、 ym y e l i n —a s s o c i a t e dg l y c o p r o t e i n ． Na tNe u r o s c i2 0 0 2 ； 5 ： 13 0 2 — 13 2 8[ 1 9 ]H eX L ， B a z a nJ F ， Mc D e r mo t tGe ta 1 ． S t r u c t u r eo ft h eN o g or e c e p t o re c t o d

36、oma i n：ar e c o gn i t i o nmo d u l ei mp l i c a t e di nm y e l i ni n hi b i t i o n ． Ne u r o n，2 0 03 ； 3 8： 1 7 7— 1 85[ 2 O ] Y a m a s h i t aT ，H i g u c h iH，T o h y a m aM．T h ep 7 5r e c e p t o rt r a n s

37、 d uc e st h es i g n a lf r o m m y e l i n — a s s o c i a t e dg l yc o p r o t e i nt oRh o ．JC e l lB i o l ，2 0 0 2 ； l 5 7 ： 5 6 5 — 5 7 0[ 2 1 ] S k a p e rS D ， Mo o r eS E， Wa l s hMF ． C e l ls i g n a l i n

38、gc a s c a d e sr e g —u l a t i n gn e u r o n a lg r o wt h — p r omo t i n ga n di n h i b i t o r yc u e s ．Pr o gNe u r o b i o l ，2 0 0 1 ； 6 5 ： 5 9 3 ～ 6 0 8[ 2 2 ] N i e d e r tB ， O e r t l eT， F r i t s c h eJ

39、e ta 1 ．N o g o — Aa n dm y e l i n — a s s o —c i a t e dg l y c o p r o t e i nme d i a t en e ur i t eg r owt hi n h i bi t i onb ya n t a g —o n i s t i cr e g u l a t i o no fRh o Aa n dRa c1 ．JN e u r o s c i ，2 0

40、0 2 ； 2 2 ：t 0 3 6 8— 1 03 7 6[ 2 3 ] D e r g h a mP ， E l l e z a mB ， E s s a g i a nCe ta 1 ． R h os i g n a l i n gp a t h —wa yt a r g e t e dt op r o mo t es p i n a lc o r dr e p a i r ．JNe u r o s c i ，2 0 0 2 ；2

41、 2： 6 5 7 O一 65 7 7[ 2 4 ]T a n gBL ． I n h i b i t o r so fn e u r o n a lr e g e n e r a t i o n ：m e d i a t o r sa n ds i gn a l i n gme c ha ni s m s ． Ne u r o c heI n t e，2 0 0 3； 4 2： 1 89 ～ 2 0 3L 2 j ] N e u ma

42、 n nS ， B r a d k eF ， T e s s i e r — L a v i g n eM e ta 1 ． R e g e n e r a t i o no fs e n s o r ya x o n swi t h i nt h ei n j u r e ds p i n a lc o r di n d u c e db yi n —t r a g a n g l i o n i cc a m pe l e v a

43、 t i o n ． Ne u r o n，2 0 0 2； 3 4： 8 8 5— 8 93[ 2 6 ] Q i uJ ， C a iD， D a iHe ta 1 ． S p i n a la x o nr e g e n e r a t i o ni n d u c e db ye l e v a t i o no fc y c l i cA M P ． Ne u r o n ，2 0 0 2 ； 3 4 ； 8 9 5 — 9

44、 0 3L2 7 ] C a iD， D e n gK， Me l l a d oW e ta 1 ．A r g i n a s eIa n dp o l y a m i n e sa c td o wn s t r e a m f r o m c y c l i cAM Pi no v e r c o m i n gi n h i b i t i o no fa x o n a lg r o wt hM AGa n dmy e

45、l i ni nv i t r o ． Ne u r o n ，2 0 0 2 ； 3 5 ：7l l 一 7 1 9[ 2 8 ] G o m e zT M ， S p i t z e rN C ．I nv i v or e g u l a t i o no fa x o ne x t e n s i o na n dp a t h f i n d i n gb yg r o wt hc o n ec a l c i u m t r

46、 a n s i e n t s ． Na t u r e ，1 99 9； 3 9 7 ( 6 7 1 7 )： 3 5 0— 35 5[ 2 9 ]Z a g r e b e l s k yM ， B u f f oA， S k e r r aAe la 1 ．R e t r o g r a d er e g u l a —t i o no fg r o wt h — a s s o c i a t e dg e n ee x p

47、r e s s i o ni na d u l tr a tP u r k i n j ec e l l sb ym y e l i n — a s s o c i a t e dn e u r i t eg r o wt hi n hi b i t o r yp r o t e i n s ． JNe ur o s c i ，1 9 9 8； 1 8： 79 1 2— 7 9 2 9[ 3 o ]L iC ， S t r i t t

48、m a t t e rS M．D e l a y e ds y s t e m i cn o g o 一 6 6a n t a g o n i s tp r o mo t e sr e c o v e r yf r o ms p i n a lc o r dt r a u ma ．JNe u r o s c i ， 2 0 0 3 ；2 3： 4 2 1 9 — —4 2 2 7L 3 1 ]G r a n d P r eT， L iS