基于p顆粒的諾如病毒gⅱ.4型流行株進(jìn)化機(jī)制及免疫保護(hù)研究

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 0 9 級(jí)博士學(xué)位論文基于P 顆粒的諾如病毒G I I ．4 型流行株進(jìn)化機(jī)制及免疫保護(hù)研究E v o l u t i o n m e c h a n i s m o fm a j o r e p i d e m i cn o r o v i r u s G I I ．4s t r a i na n d p a s s i v ei m m u n i z a t i o nb a s e d o nP p a r

2、t i c l e課題來源：國(guó)家自然科學(xué)基金( N o ．3 0 9 0 1 9 9 2 、N o ．3 0 7 0 0 7 1 6 ) ；美國(guó)N I H R 0 1 A 1 0 5 5 6 4 9 ，R 0 1 A 1 3 7 0 9 3 ，R 0 1 A 1 0 8 9 6 3 4 ，P 0 1 H D l 3 0 2 1學(xué)位中請(qǐng)人導(dǎo) 師 姓 名專 業(yè) 名 稱培 養(yǎng) 類 型培 養(yǎng) 層 次所 在 學(xué) 院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)委員戴迎

3、春聶軍教授江熙教授流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)術(shù)型博士研究生公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院王聲澇教授王志瑾教授呂嘉春教授陳思東教授陸家海教授2 0 1 3 年5 月2 5 目 廣州摘要提供依據(jù)。同時(shí)研究了抗P 顆粒單價(jià)及抗P - V P 8 * 嵌合P 顆粒雙價(jià)I g Y 抗體在N o V 及輪狀病毒( R ．V ) 感染中的被動(dòng)免疫保護(hù)作用。( 一) H B G A s 受體選擇在G I I ．4 型N o V 流行進(jìn)化中的分子機(jī)制研究N o V 的

4、遺傳基因和抗原性呈高度多樣性，根據(jù)病毒R N A 聚合酶編碼區(qū)核苷酸或外殼蛋白區(qū)氨基酸序列的差異可將N o V 分成5 個(gè)基因組。其中G I 、G I I 、G I V 基因組主要感染人類，G I I 、G I I I 、G I V 和G V 組可分別感染豬、牛、犬及鼠。G I 、G I I 又可以進(jìn)一步細(xì)分為至少8 和2 1 個(gè)基因型，每個(gè)基因型包括多個(gè)變異毒株。自上世紀(jì)9 0 年代中期開始，G I I ．4 基因型持續(xù)高流行，僅此一

5、個(gè)基因型別就占了N o V 世界范圍內(nèi)流行的6 0 ％以上，且每隔1 —3 年便產(chǎn)生新的變種，據(jù)此，有學(xué)者提出宿主免疫選擇可能是導(dǎo)致N o V 不斷進(jìn)化的因素之一。然而，我們團(tuán)隊(duì)通過前期研究提出H B G A 受體對(duì)G I I ．4 型N o V 分子進(jìn)化的強(qiáng)選擇是其分子進(jìn)化的重要機(jī)制的假說：即在宿主變異的推動(dòng)下，病毒的抗原性持續(xù)的改變；同時(shí)H B G A s 作為趨同因素，通過對(duì)病毒結(jié)構(gòu)的限制起到功能性的選擇作用，即H B G A 受

6、體選擇在G I I ．4N o V 分子進(jìn)化中亦發(fā)揮著重要作用。為了進(jìn)一步闡明并驗(yàn)證該假說，本研究對(duì)1 9 7 4 ．2 0 1 2 年間流行的8 2 株G I I ．4型病毒株進(jìn)行了遺傳分析，H B G A 受體結(jié)合域氨基酸保守性分析顯示該區(qū)域氨基酸高度保守：$ 3 4 3 ( 1 0 0 ％，即8 2 株第3 4 3 個(gè)氨基酸1 0 0 ％為S ) ，T 3 4 4 ( 1 0 0 ％) ，R 3 4 5 ( 1 0 0 ％) ，D

7、 3 7 4 ( 1 0 0 ％) ，$ 4 4 1 ( 1 0 0 ％) ，G 4 4 2 ( 9 8 。8 ％) 和Y 4 4 3 ( 1 0 0 ％) ，結(jié)果表明N o V 表面的H B G A 受體結(jié)合區(qū)域高度保守。基于目前可獲得的N o V晶體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行序列深入分析，發(fā)現(xiàn)G I I ．4 N o V 的H B G A 受體結(jié)合界面形成了高度保守的口袋樣受體結(jié)合域并能與H B G A 抗原的重要位點(diǎn)結(jié)合?？诖鼧邮荏w結(jié)合域周圍