小兒遺傳性代謝病 2013課件

1、小兒遺傳性代謝病,盛小奇院長　王鷁超醫(yī)師 長沙市湘春路53號lisaoydwxy@163.com?0731-84332245,湖南省遺傳性代謝病臨床醫(yī)療技術研究中心,國際共同研究組織,,,,,,,,,,,,,,主要講述內容,遺傳性代謝病的概論遺傳性代謝病的診斷方法遺傳性代謝病的質譜分析與篩查法常見遺傳性代謝病的治療指征MILS診斷病例介紹質譜篩查技術的臨床合理使用,1.遺傳性代謝病的概念,機體生化新陳代謝圖,,每一代謝環(huán)

2、節(jié)的阻滯都會導致代謝紊亂，這種病態(tài)為代謝病,,,C16C14C12C10C8C6C4,,先天性代謝異常的概念模式,A＋　 B C?。,,,,a b,,,Enzyme CoF,,,血中?尿中濃度增高?過量,細胞?體液中濃度下降?不足,,,,,,Unbalance!,遺傳代謝病的分類,糖代謝異常半乳糖血癥、果糖1、6二磷酸酶缺乏癥氨基酸代謝異常苯丙酮尿癥、尿素循環(huán)異常、支鏈氨

3、基酸代謝異常(有機酸血癥MMA,MSUD)脂肪酸代謝異常短、中、長鏈脂肪酸氧化異常···核酸代謝異常黃嘌呤尿癥、尿嘧啶胸腺嘧啶尿癥、β-脲基丙酸酶缺乏癥···細胞器官異常線粒體疾病、過氧化媒體病、溶酶體疾病···,常見遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn),嗜睡, 嘔吐, 脫水, 驚厥, 昏迷, 腹瀉, 慢性濕疹,黃疸， 色素缺失，異味 …昏睡,

4、 喂奶困難, 呼吸困難，體重減少,肌張力亢進或低下, 進行性運動失調…低血糖, 酮癥酸中毒, 代謝性酸中毒, 高氨血癥…生長發(fā)育遲緩， 頭圍小，智力低下 …,,SIDS：嬰兒猝死癥,2. 代謝疾病的診斷方法,.,,遺傳代謝病的研究和診斷方法,基因學研究：基因組學研究、染色體檢查、單基因分析蛋白（酶）學研究：蛋白組學研究、蛋白結構分析、蛋白活性測定代謝產(chǎn)物分析：單成分檢測、代謝譜分析、代謝組學研究臨床表征分析：

5、特殊表征、特殊異味、特異性家族史,基因分析↓↓酶活性↓↓代謝產(chǎn)物↓↓臨床表現(xiàn),,,,,代謝病的一般檢查和診斷·研究方法,PCR基因檢查G-band檢查FISH檢查酶活性測定蛋白結構分析法蛋白電泳法現(xiàn)行的新生兒篩查技術HPLC:氨基酸，脂肪酸層析分析CE/MS: 極性化合物分析LC/MS:同類化合物層析分析GC/MS（尿篩查）MS/MS（血脂酰肉堿分析）,,層析和質譜分析

6、多疾病篩查,單疾病檢測特異性強,,3.遺傳性代謝病的質譜分析篩查法,氣相色譜/質譜聯(lián)用法（GC/MS）尿篩查一滴尿液分析可以篩查 140 余種疾病液相串聯(lián)質譜法（LC/MS/MS）血篩查一滴血液分析可以篩查 30 余種疾病,兩種質譜方法的組合分析可以為臨床提供更確切的診斷依據(jù),常見代謝病的診斷方法,構思,先天性代謝疾病的臨床診斷流程,,特殊檢查手段使用,黃疸,小頭/發(fā)育落后,,昏迷/意識障礙伴有高氨血癥,血氨↑尿GC

7、/MS分析　　　　 　血氨基酸分析 BCAA, Gln, Arg, Cit, Orn, Arg-Suc 特殊有機酸等成分↑ 尿嘧啶+乳清酸 ↑or 尿嘧啶+乳清酸 -/ + Gln 有

8、 無 無上述特征 有（尿素循環(huán)異常）有機酸血癥/脂肪酸氧化異常 繼發(fā)性一過性高氨血癥Arg Cit Arg-Suc Orn+/-MMA, PPA, MCAD…… 精氨酸血癥/瓜氨酸血

9、癥/精氨酸琥珀酸血癥/OTCD/CPSD et al.酶學檢查: 相關酶活性測定基因學分析：責任基因變異檢索陽性確診 陰性不能結論治療方法明確 診斷性治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血氣、血糖、血生化分析··&

10、#183;,,代謝組學蛋白組學+基因組學分析,臨床表象,高氨血癥診斷病例 GC/MS尿分析結果P-No.BM34265/X0674,,,,高氨血癥診斷病例 MS/MS血分析結果P-No.BM34265/X0674,,,,,,,,,,,,carbamylphosphatye synthase I,ornithine transcarbamylase,,synthase,,,,urea,argininosuccinate lyase,

11、,,,arginase,,argininosuccinic,,acid,,citrulline,ornithine,arginine,argininosuccinate,,,,,,mitochondria,carbamylphosphate,,,orotic acid,NH4+ +HCO3-,The Urea Cycle,尿素循環(huán)異常,Pyrimidine,uracil,,,,,,,,,,,高氨血癥的病因,高氨血癥診斷病例綜合分析結

12、果P-No.BM34265/X0674,GC/MS 尿分析：尿嘧啶、乳清酸增高MS/MS 血分析：精氨酸明顯增高代謝組學診斷結果：尿素循環(huán)異常精氨酸血癥酶學檢查：未實施基因學檢查：未實施 根據(jù)上述結果不管有否基因學酶學檢查結果，臨床管理方向可以確定 治療方案：急性期降血氨+低蛋白高熱卡飲食,代謝病的病理機制與臨床表現(xiàn)和診斷的關系,基因異常信息RNA異常蛋白合成異常酶活性下降代謝紊亂代謝產(chǎn)物異常

13、體液內成分濃度異常臨床表現(xiàn)異常,,確診 指導治療 ↑酶學分子基因學檢查 ↑臨床印象 ↑相關檢查 ↑臨床表現(xiàn)異常,,,,,,4.常見遺傳代謝病的治療指征,以有機酸血癥和脂肪酸代謝異常為例,有機酸血癥的治療原則,脂肪酸代謝異常治療原則,5.MILS診斷病例介紹,天津兒童醫(yī)院病人檢測結果2002-2008,天津實驗室建立以來的診斷結果,甲基丙二酸血癥Methylmalonic acidemia(MMA),Met

14、hylmalonyl CoA mutase deficiencyAdenosylcobalamin, cobalamin as coenzyme,甲基丙二酸血癥,4種氨基酸（纈xie氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸）和膽固醇以及奇數(shù)脂肪酸代謝過程中毒甲基丙二酰CoA變位酶的活性低下引起的甲基丙二酸大量蓄積的有機酸血癥。甲基丙二酰CoA變位酶活性低的原因分為甲基丙二酰CoA變位酶異常和輔酶維生素B12的代謝異常的兩類，前者略稱為Mut，后

15、者略稱為Cbl，根據(jù)細胞間的互補實驗可以分為不同的亞型。還有一些病理機制尚不清楚的良性甲基丙二酸血癥。常染色體隱性遺傳。臨床表現(xiàn)： 典型病例在新生兒期至乳兒期發(fā)病，出現(xiàn)嘔吐、哺乳困難、嗜睡，肌張力低下、呼吸困難的表現(xiàn)，明顯的代謝性酸中毒、高氨血癥、還有合并高甘氨酸血癥、貧血以及嗜中細胞、血小板減少病例，治療遲延會導致預后不良，即使挽救生命也會伴有不同程度的發(fā)育落后。ViB12依賴型患者，早期治療的效果比較好。長期合并癥有腎功能損傷。

16、GC/MS尿分析可以發(fā)現(xiàn)尿中有大量甲基丙二酸排泄，血的MSMS分析可以看到丙酰肉堿上升。,,,,,精神運動落后,G2P1，頭部MRI提示腦室，腦外間隙增寬,,,,,間斷抽搐50天,G4P2，自然流產(chǎn)1，人工流產(chǎn)1，生后3個月同胞死亡1，頭部MRI雙側額頂區(qū)硬膜下積液，腦外間隙增寬；EEG：額顳區(qū)全導癇性放電，背景慢活動。,甲基丙二酸血癥的治療（急性期管理）,治療和預后 早期發(fā)現(xiàn)和預防重癥酮癥酸中毒發(fā)作是決定預后的關鍵，癥酮癥酸中毒反

17、復發(fā)作會引起生長發(fā)育落后、智力低下，早期能開展飲食療法和藥物治療可以改善預后?！【唧w治療急性期的治療輸液：補充高張葡萄糖液給與充分的熱卡（80-120kcal/kg/day）， 根據(jù)需要給與堿性藥物糾正酸中毒，高熱卡輸液首選，出現(xiàn)高血糖時可以并用胰島素（0.05u/kg/h開始）。維生素治療：維生素B12依賴性的甲基丙二酸血癥以及其它的維生素反應性的有機酸血癥，當懷疑到確認診斷期間可以給與靜脈點滴水溶性維生素類B1：100-2

18、00mg/day、B2：100-300mg/day、B12（羥基型或氰鈷維生素）：1-2mg/day、生物素：5-20mg/day肉堿治療：靜脈注射200-300mg/kg/day、口服左旋肉堿®100-150mg/kg/day。血液透析：不管是治療如何當出現(xiàn)嚴重的代謝性酸中毒或高氨血癥不能改善的情況下，迅速開始血液透析和持續(xù)過濾透析。輸血、GCSF：有貧血或中性細胞減少時。補充氨基酸：脫離急性期后胃腸功能欠佳難以攝入

19、充足的飲食時，給與高熱卡輸液中可以考慮添加氨基酸液體， 起始量為0.5g/kg/day，在沒有代謝性酸中毒和高氨血癥發(fā)作的情況下逐漸增量，最高可到0.8-1.0g/ kg/day。同時作血中氨基酸分析，注意保持異亮氨基酸濃度不得低于正常下限，血中氨基酸分析需要定期監(jiān)測，并需要專業(yè)醫(yī)生指導進行。如果能經(jīng)口攝入或下管營養(yǎng)的情況下可以逐漸減量并停止。維生素B12依賴性的甲基丙二酸血癥的治療　維生素B12製剤10－40mg/日口服。Cbl

20、亞型的甲基丙二酸血癥只需要大量B12治療，無須限制飲食的病例也有。B12非依賴性的甲基丙二酸血癥的治療,甲基丙二酸血癥的治療（慢性期管理）,飲食療法：脫離急性期后能夠進食的情況下開始飲食治療，原則是限制能夠產(chǎn)生甲基丙二酸的前驅物質異亮氨酸、蛋氨酸、頡氨酸、蘇氨酸的攝入，保證充分的熱卡和最低限度的蛋白質，避免自身分解狀態(tài)。天然蛋白質的攝取從奶粉或母乳中攝入，開始可以0.5g/kg/日，根據(jù)各種檢查（血氣、血氨等）結果可以調節(jié)到1.0-

21、1.5g/kg/日，合并用特殊奶粉（雪印S-22,雪印S-10），達到總的蛋白攝入量為乳兒期2.0g/kg/day、幼児期1.5-1.8g、學童期以降1.0-1.2g。同時根據(jù)年齡不同補充相當?shù)哪芰?、維生素和礦物質，因此要結合使用無蛋白奶粉S-23和復合維生素，同時乳兒期后建議補充一些糖飴。肉堿治療：口服左旋肉堿50-150mg/kg/日。保證血中游離肉堿濃度50nmol/ml以上?？咕刂委煟簽榱艘种颇c道細菌和原蟲分解產(chǎn)生丙酸，口

22、服滅滴靈（Metronidazole） 10mg/kg/日。為了防止耐藥性，可以用4休3。,甲基丙二酸血癥的治療（長期管理）,身體不適時的管理　患者出現(xiàn)發(fā)燒、嘔吐、腹瀉等急性癥狀時很快會處于體內分解代謝高于合成代謝的狀態(tài)，有導致致命性的代謝性酸中毒發(fā)作的可能。指導家屬：出現(xiàn)發(fā)燒、嘔吐、腹瀉等急性癥狀并不能保證足量飲食攝入時要及時與主治醫(yī)生聯(lián)系，在家做尿酮體檢測，如果陽性立即就診。即使是尿酮體陰性如果癥狀表現(xiàn)不尋常時也要到醫(yī)院就診，就

23、診時檢測尿酮和血氣等，根據(jù)需要補充高張葡萄糖液和碳酸氫鈉補液，如果就診時尿酮陽性點滴補液要持續(xù)到尿酮轉陰后。葡萄糖補液：不能自主攝取足夠能量時，靜脈補充葡萄糖液，末梢血點滴可以持續(xù)1～2日，如果僅有惡心并沒有嘔吐時，可以下管慢慢補充營養(yǎng)，保證足量的熱卡供應。如果2天以上不能保證充足的熱卡攝入可緊急給與高熱卡輸液直到惡心癥狀緩解。合并癥的治療神経合併癥：精神運動發(fā)育遲緩和癲癇是常見合并癥，這種情況下需要就診，定期做腦電圖和頭部MRI

24、以及智力檢查，給于適當?shù)奶幹?。腎功能異常：甲基丙二酸血癥的患者隨年齡增高腎功能損害逐漸加重，其保守治療法、透析療法、以及腎移植治療都需要考慮。胰腺炎治療：有病例報告代謝性酸中毒發(fā)作時會伴有淀粉酶增高。臟器移植療法肝移植：對于重癥患者需要考慮肝移植治療。移植手術最好在腎功能損害之前也就是乳兒期實施為好，但是肝移植能否預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生和腎功能的惡化仍不清楚。腎移植：適用于腎衰的患者，但是尚無資料證實移植后的腎功能預后情況

25、。,甲基丙二酸血癥的診斷思路,Methylmalonyl CoA mutase 酶活性是否正常？維生素B12依賴性有否？同型半胱氨酸、葉酸、VitB12濃度正常是否？繼發(fā)性的甲基丙二酸增高因素是否存在？確診之前如何臨床管理？急性期和緩解期的管理辦法如何？,篩查診斷：尿液GC/MS篩查提示 甲基丙二酸和甲基枸櫞酸增高 血斑MS/MS篩查提示 C3 ↑, C3/C2 ↑, C3/C0 ↑.C3單項增高無意義輔助檢查：血

26、維生素B12濃度、同型半胱氨酸濃度、葉酸濃度確診檢查：methylmalonylCoA mutase活性測定，基因學檢查最終臨床分型：維生素B12依賴性MMA、非依賴性MMA、營養(yǎng)缺乏性MMA,β酮硫解酶缺陷病天津病例（TJ16）,LYZ，男，1歲1個月主訴：精神運動發(fā)育落后病史：生后第2天，呼吸不好診斷為“新生兒肺炎”，生后2個月再次患“肺炎”家族史（—）查體：頭圍42.5cm, 視聽反應好，肌張力正常，能扶站，不主動抓物

27、，聽力正常。檢查：頭部MRI 髓鞘發(fā)育延遲，腦外間隙增寬；BAEF （-），EKG （-）；血象基本正常，血生化：La：3.19 增高。GC/MS尿篩查：β酮硫解酶缺陷病,β酮硫解酶缺陷病,線粒體·乙酰乙酰CoA硫解酶（T2）缺陷癥，也稱為2甲基乙酰乙酸尿癥或β酮硫解酶缺陷病。重癥酮癥酸中毒發(fā)作為特征的疾病。屬于酮體代謝異常的一種。,病例：LYZ 男孩 1歲1個月，發(fā)育遲緩就診。,,,,酮體代謝異常疾病,T2: 線粒體

28、·乙酰乙酰CoA硫解酶（ β 酮硫解酶）SCOT：琥珀酰CoA:3酮酸CoA轉移酶HMGS：3羥基3甲基戊二酰CoA合成酶HMGL：3羥基3甲基戊二酰CoA裂解酶3HB： 3羥基丁酸；AA：乙酰乙酸；2M3HB：2甲基3羥基丁酸；MAA：2-甲基乙酰乙酸；TG：巴豆酰甘氨酸；HMGA：3羥基3甲基戊二酸; MGCA： 3羥基3甲基戊二烯酸MGA: 3甲基戊二酸,（肝臟）

29、β氧化AA-CoA HMG-CoA血液（肝外組織）乙酰CoAAA AA AA AA-CoA 3HB3HB 3HB 乙酰CoA 酮體（3HB + AA）,,T2,SCOT,HMGL,T2,HMGS,伴有酮癥酸中毒的酮體代謝異常,β酮硫解酶缺陷病

30、,1）概念：β酮硫解酶缺陷病是線粒體乙酰乙酰CoA硫解酶（T2）缺陷癥，也稱為2甲基乙酰醋酸尿癥。 常染色體隱性遺傳。目前世界上有50余例的報告，日本有3個家系的報道。最近越南確診病例有報道?！∪梭w細胞中有局在性的和反應底物特異性的不同種類的5種硫解酶存在，β酮硫解酶缺陷病所涉及的是T2缺陷病，T2參與異亮氨酸和酮體的代謝，因此其檢查結果有它的特異性存在。這個疾病是日本研究者首次發(fā)現(xiàn)一種疾病。2）臨

31、床所見　β酮硫解酶缺陷病常常因感染誘因出現(xiàn)間歇性的酮癥酸中毒，發(fā)病時肌張力低下，痙攣、意識障礙。2歲前90%的患者有發(fā)病，其中90%因為胃腸道感染所誘發(fā)，75%的病例從嗜睡到昏睡程度不同的意識障礙，30%的患者發(fā)病后死亡或生長發(fā)育遲緩。Lab.test：一般檢查表現(xiàn)有中毒的酮癥酸中毒，尿酮體強陽性，發(fā)作期的GC/MS尿有機酸分析能看到2甲基3羥基丁酸、3羥基丁酸、乙酰乙酸、2甲基乙酰乙酸、巴豆酰甘氨酸增高，緩解期可以全部正常

32、也可以有輕微異常。3）治療和預后　確診后可給與輕度的限制蛋白飲食，大部分患者沒有重癥發(fā)作可以正常成長，年齡大些后發(fā)病頻度減少，早期診斷和早期治療非常重要。4）具體治療（A）急性期治療　抑制異亮氨酸分解代謝和酮體產(chǎn)生，補充充足的葡萄糖。用碳酸氫鈉糾正酸中毒時注意防止高鈉血癥。（B）安定期的治療　低蛋白食（1.5-2.0g/kg/日）。肉堿補充、有報告提示甘氨酸有效。感染或饑餓狀態(tài)會導致體內蛋白分解建議立即靜脈補充葡萄糖和預防

33、發(fā)作。,,,生長發(fā)育遲緩,核酸代謝異常的化學診斷Chemical diagnosis of nucleic acid bases metabolic disorders,嘧啶代謝異?！∴堰蚀x異常,,,,Pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleosides,Pyrimidine bases,uracil,Thymine,,,5,6-dihydrouracil,5,6-dihydrothymi

34、ne,Dihydropyrimidinedehydrogenase,β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate,Dihydropyrimidineamidohydrolase,β-alanine,β-aminoisobutyrate,ureidopropinase,H2O,NH3CO2,NADPH+H+NADP,H2O,NH3CO2,,,,嘧啶代謝通路,,,NADPH+H+NAD

35、P,,H2O,H2O,,,,,5HMuracil,,Thymine dioxygenase,5FU,,5FDHU,Chemotherapy drug,,,,,Pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleosides,Pyrimidine bases,uracil,Thymine,,,5,6-dihydrouracil,5,6-dihydrothymine,Dihydropyrimidinedehydr

36、ogenase,β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate,Dihydropyrimidineamidohydrolase,β-alanine,β-aminoisobutyrate,ureidopropinase,H2O,NH3CO2,NADPH+H+NADP,H2O,NH3CO2,,,,,,Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency,,,,,NA

37、DPH+H+NADP,,H2O,H2O,,,,,5HMuracil,,Thymine dioxygenase,5FU,,5FDHU,,Chemotherapy drug,,Uracil, thymine, 5-hydroxymethyuracil increased!!!,,,,Pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleosides,Pyrimidine bases,uracil,Thymin

38、e,,,5,6-dihydrouracil,5,6-dihydrothymine,Dihydropyrimidinedehydrogenase,β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate,Dihydropyrimidineamidohydrolase,β-alanine,β-aminoisobutyrate,ureidopropinase,H2O,NH3CO2,NADPH+H+NADP,H

39、2O,NH3CO2,,,,,,Dihydropyrimidine amidohydrolase deficiency,,,,,NADPH+H+NADP,,H2O,H2O,,,,,5HMuracil,,Thymine dioxygenase,5FU,,5FDHU,Chemotherapy drug,,Dihydrouracil, dihydrothymine, and uracil, thymine, 5-hydroxymeth

40、yuracil increased!!!,,,,Pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleosides,Pyrimidine bases,uracil,Thymine,,,5,6-dihydrouracil,5,6-dihydrothymine,Dihydropyrimidinedehydrogenase,β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate,Dihydrop

41、yrimidineamidohydrolase,β-alanine,β-aminoisobutyrate,ureidopropinase,H2O,NH3CO2,NADPH+H+NADP,H2O,NH3CO2,,,,,,β- ureidopropionase deficiency,,,,,NADPH+H+NADP,,H2O,H2O,,,,,5HMuracil,,Thymine dioxygenase,5FU,,5FD

42、HU,Chemotherapy drug,,Screening subject, method and result evaluation,【Subject】：Clinically suspected as metabolic disorders with some high risk factors .【Method】：Urinary metabolic profile was analysis by GC/MS analysis,

43、 then the follow metabolites as check list be confirm. ：①uracil, ②thymine, ③dihydroxyuracil, ④ dihydroxythymine, ⑤ 5-hydroxy-methyluracil, ⑥ β-ureidopropionate,⑦β-ureidoisobutyrate, ⑧ β-aminoisobutyrate, ⑨ β-alanine.【Po

44、sitive evaluation】：If check list metabolites show any abnormality then suggest positive, then re-test another time urine sample and confirm test.【Final diagnosis】 After confirm test, do gene mutation analysis。,First Ind

45、ian Case,胸腺嘧啶-尿嘧啶尿癥Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency,核酸代謝異常,,,,Pyrimidine nucleotides,Pyrimidine nucleosides,Pyrimidine bases,uracil,Thymine,,,5,6-dihydrouracil,5,6-dihydrothymine,Dihydropyrimidinedehydrogenase

46、,β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate,Dihydropyrimidineamidohydrolase,β-alanine,β-aminoisobutyrate,ureidopropinase,H2O,NH3CO2,NADPH+H+NADP,H2O,NH3CO2,,,,,,Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency,,,,,NADPH+H+

47、NADP,,H2O,H2O,,,,,5HMuracil,,Thymine dioxygenase,5FU,,5FDHU,,Chemotherapy drug,,,,胸腺嘧啶-尿嘧啶尿癥Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency,患 者：7歲女孩，印度人臨床表現(xiàn)：新生兒期黃疸，上肢麻痹， 肝脾大，生長發(fā)育落后一般實驗室檢查：正常,First Chinese Case,二氫

48、嘧啶分解酶缺乏癥(dihydropyrimidinase deficiency),核酸代謝異常,DHPP病史(N0.BM44538/46358),患者：ＫＱ，１０歲，女。主訴：頭暈、譫語、抽搐病史：３個月來出現(xiàn)２次發(fā)作性胃部不適，頭暈，譫語、抽搐。查體：智力好，否認家族史。頭部ＭＲＩ，ＣＴ，ＥＥＧ均正常。既往史：生后３個月時曾出現(xiàn)過神志不清，診斷不清。尿篩查提示：脲嘧啶、胸腺嘧啶、雙氫脲嘧啶、雙氫胸腺嘧啶uracil, th

49、ymine, didydrouracil and dihydrothymine ）增高，可疑二氫嘧啶分解酶缺乏癥（Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency）,尿代謝譜分析結果Urinary metabolic profile by GC/MS,KQ尿代謝譜分析結果Urinary metabolic profile by GC/MS,Ｖ,,Ｖ,Ｖ,Ｖ,Ｖ,Ｎｏ．４４５３８,Ｎｏ．４６３５８,

50、DNA analysis,ByNagoya City university Medical School; department of pediatricsDr. T. ItoUniversiteit van Amsterdam; Laboratory division, laboratory genetic metabolic disease F0-225Dr. A. B. P, van kullenburg, cli

51、nical biochemical geneticistDr. H. R. waterham, clinical molecular geneticist,KQ 女 10歲 基因分析結果,2010年8月10日和10月10日兩次尿液代謝譜分析結果提示有二氫嘧啶分解酶缺乏癥(dihydropyrimidinase deficiency) 的可疑，建議實施基因學檢查。2010年10月18日應家長同意采取患者以及父母血樣送檢結果報告日期

52、 　　2011年8月16日結果：對患者的DYPS基因（8q22)進行測序分析結果發(fā)現(xiàn)患者本人 c.1001A>G(p.Q334R) and c.1443＋ 5G>A heterozygous mutations患者父親 c.1001A>G(p.Q334R) carrier患者母親 c.1443＋ 5G>A carrier結論： 患者為c.1001A>G(p.Q334R) / c.1443＋

53、5G>A DYPS基因復合變異 c.1001A>G(p.Q334R)變異來自父親， c.1443＋ 5G>A 變異來自母親。檢測實驗室 ：名古屋市立大學醫(yī)學部兒科/MILS /荷蘭臨床分子學實驗室結果審核：伊藤哉也，張春花/ Dr. A. B. P, van kullenburg,NY 1year3months girl尿代謝譜分析結果Urinary metabolic profile by

54、GC/MS,Ｖ,,Ｖ,Ｖ,Ｖ,Ｖ,Ｎｏ．49212,Ｎｏ．49617,New case,First Chinese Case,β-脲基丙酸酶缺陷?。║reidopropionase（UP）,核酸代謝異常,β-脲基丙酸酶 （Ureidopropionase（UP）缺陷病,嘧啶代謝的最后一個代謝環(huán)節(jié)的催化酶β-脲基丙酸酶（ureidopropionase（UP）代謝異常的疾病。日本最初報道了1例，新生兒期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，1歲5個月出現(xiàn)肌

55、張力下降，運動失調，側彎，小頭，重度發(fā)育落后，之后發(fā)現(xiàn)2例無癥狀患者，體現(xiàn)了嘧啶代謝疾病的臨床多樣性表現(xiàn)的特點。MILS實驗室已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30余例。,WL Patient,患兒 ＷＬ，男，1歲1月，出生日期2007－4－？主訴：發(fā)育落后家族史：G1P1生后8個月死于肺炎既往史：G2P2本患兒，足月順產(chǎn)，無窒息史，出生體重2750g，羊水、胎盤、臍帶正常，生后20天至3個月多次抽搐，當?shù)卦\斷為“低鈣”。查體：頭圍40cm，前囟僅一指

56、尖，對外界刺激反應遲鈍，無主動發(fā)聲，不能翻身，可以扶坐片刻，四肢活動可，肌力、肌張力可，雙膝腱反射活躍，雙側巴氏征（－）檢查：電解質、生化、肝腎功能、血脂、骨代謝：正常血乳酸：1.7mmol/L（正常）血氨：50μmol/L（正常）微量元素：鐵6.62 mmol/L（正常值7.52-11.82 mmol/L）腦電圖（睡眠）：正常頭MRI：額葉偏小，白質髓鞘化延遲，雙側額、顳葉腦購著名，雙側腦室體部飽滿，神經(jīng)垂體、腺垂體間條

57、狀長T2信號（拉客氏囊殘存）頭MRS：腦白質髓鞘化延遲，HIMRS單體素掃描髓鞘化程度與MRI評估一致尿篩查： β-脲基丙酸酶缺陷病?,,Ｖ,Ｖ,Ｖ,Ｖ,,β-ureidopropinase deficiency(Patient No. 21044 & 21606 W L),Urianry metabolic profile shown uracil, thymine, dihydothymine(DHT), dihydo

58、uracil(DHU), β-ureidopropionate,β-ureidoisobutyrate increased, β-ureidopropinase deficiency was suspected.,β-ureidopropionate,β-ureidopropionate,,,,,DHT+DHU,DHT+DHU,,,1st time urine,2nd time urine,基因檢查結果DNA result,β-ure

59、idopropionase UPB1 gene exson９: 977G>A（R326Q) missense mutation Homozygous,DNA result,Exon 9,G,９７７G>A?。≧326Q),父：９７７G>A　ヘテロ,母：９７７G>A　ヘテロ,977,患児,Screening result of pyrimidine metabolic disorders in MILS l

60、aboratory2003-----2012,Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency 　　1 caseDihydropyrimidinase deficiency 2 casesβ-ureidopropinase deficiency 30 cases,,β-ureidopropinase deficie

61、ncy patient list,Sex M:F＝13:3 DNA analysis 10 patients, UPB1 gene 977G<A + 8 patients 80%,ß-Ureidopropionase deficiency: phenotype, genotype and structural consequences in 16 patients　　　　　　投稿中,André B

62、.P. van Kuilenburg1, Doreen Dobritzsch2, Judith Meijer1, Laila A. Selim3, Mohamed S. Rashed4, Birgit Assmann5, Rutger Meinsma1, Tetsuya Ito6, Nico G.G.M. Abeling1, Kayoko Saito7, Kaoru Eto8, Martin Smitka9, Martin Engval

63、l10, Chunhua Zhang11, Wang Xu12, Lida Zoetekouw 1, and Raoul C.M. Hennekam 131Academic Medical Center, Emma Children’s Hospital, Department of Clinical Chemistry, Laboratory Genetic Metabolic Diseases, 1105 AZ Amsterda

64、m, The Netherlands2Karolinska Institutet, Dept. of Medical Biochemistry and Biophysics (MBB), S-17177 Stockholm, Sweden3Cairo University Children Hospital, Department Pediatrics & Pediatric Neurology, Cairo, Egypt

65、4Pharmagene Labs, Dokki 12311, Giza, Egypt5University Children's Hospital, Department of General Pediatrics, 40225 Düsseldorf, Germany6Nagoya City University, Graduate School of Medical Sciences, Department of

66、 Neonatology and Congenital Disorders, Nagoya 467-8601, Japan7Tokyo Women's Medical University, Institute of Medical Genetics, Tokyo 162-0054, Japan8Tokyo Women's Medical University, Department of Pediatrics, T

67、okyo 162-0054, Japan9University of Dresden, Childrens Hospital, Department of neuropediatrics, 01307 Dresden, Germany10Karolinska University Hospital Huddinge, Centre for Inherited Metabolic Diseases, S-141 86 Stockhol

68、m, Sweden.11MILS International, Department of Research & Development, Kanazawa, 921-8154, Japan12Beijing Children’s Hospital, Beijing, China13Academic Medical Center, Emma Children’s Hospital, Department of Pediat

69、rics, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands Corresponding author:Dr. A.B.P. Van Kuilenburg, Academic Medical Center, Laboratory Genetic Metabolic Diseases F0-224, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands.