質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在重大醫(yī)藥品中工藝優(yōu)化中的應(yīng)用

1、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在重大醫(yī)藥品種 工藝優(yōu)化中的應(yīng)用,1,提 綱 I 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)與藥品研發(fā)II 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)與藥品工藝優(yōu)化,2,III 結(jié) 語(yǔ),質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)– ICH 之定義

2、： 在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。ICH Q8指出： 質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。要獲得良好的設(shè)計(jì)，必須增加對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知和對(duì)生產(chǎn)的全過程控制。實(shí)施QbD的理想狀態(tài)： 不需要監(jiān)管部門過多的監(jiān)管，實(shí)行藥品高效靈活的生產(chǎn)，持續(xù)可靠的生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品。,3,2013年1月起，美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）要求仿制藥的開發(fā)與生

3、產(chǎn)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念。,藥品質(zhì)量—關(guān)系生命健康,2006年，齊齊哈爾第二制藥（齊二藥）生產(chǎn)的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽華源生物制藥有限公司生產(chǎn)的欣弗注射液流入市場(chǎng)后致全國(guó)范圍內(nèi)11人死亡。2006年，奧美定被國(guó)家藥監(jiān)局禁止使用。目前已引發(fā)部分人群出現(xiàn)了失明、聽力受損、腰疼等不同癥狀，少部分患者發(fā)生了癌變。2012年，藥監(jiān)部門召回鉻超標(biāo)藥用膠囊事件相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的檢驗(yàn)不合格批次藥品

4、。,4,藥品質(zhì)量-----SFDA專項(xiàng)整治,藥品質(zhì)量控制加強(qiáng),2007 年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥審報(bào)提出了更高的要求，申請(qǐng)數(shù)量下降81%,6,藥品質(zhì)量控制的理念變化,仿制藥理念的更新—仿標(biāo)準(zhǔn) 仿品種,7,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念成為藥品質(zhì)量控制的核心,,推廣QbD理念的意義,8,減少上市后的變更注冊(cè)申請(qǐng)召回及生產(chǎn)失敗不確定性與風(fēng)險(xiǎn)成本& $$$注冊(cè)負(fù)擔(dān)無價(jià)值的注冊(cè)和/或依從性試驗(yàn)工藝驗(yàn)證的需要NDA

5、文件,提高注冊(cè)和藥政管理的靈活性對(duì)工藝的理解技術(shù)應(yīng)用,例如過程分析技術(shù)（PAT）,模型,規(guī)模質(zhì)量注冊(cè)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)藥政管理者的科學(xué)/技術(shù)素質(zhì)經(jīng)驗(yàn)資本化研發(fā)效率全球一致性,QbD理念的關(guān)鍵--設(shè)計(jì)空間,9,設(shè)計(jì)空間（Design space）是已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用,質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予。良好的設(shè)計(jì)源于設(shè)計(jì)空間確立,10,提 綱 I 質(zhì)

6、量源于設(shè)計(jì)與藥品研發(fā)II 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)與藥品工藝優(yōu)化,11,III 結(jié) 語(yǔ),QbD的內(nèi)涵：,QbD理念在原料藥工藝研發(fā)中的應(yīng)用,質(zhì)量源于設(shè)計(jì),,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)控制策略,,產(chǎn)品需要達(dá)到什么質(zhì)量要求？影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵可變因素有哪些？,對(duì)多變量在一定的設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果統(tǒng)計(jì)確定各變量的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,,,確定各變量的控制范圍，以保證產(chǎn)品質(zhì)量,,中間過程控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

7、過程分析技術(shù)實(shí)時(shí)放行監(jiān)測(cè),12,13,QbD理念貫穿于工藝開發(fā)全過程,,13,,工藝設(shè)計(jì)階段明確目標(biāo)分子的質(zhì)量要求設(shè)計(jì)合理路線避免雜質(zhì)的生成，保證原料藥質(zhì)量減少對(duì)環(huán)境污染，降低生產(chǎn)成本,,工藝確認(rèn)階段明確關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行多變量分析，進(jìn)行平行正交試驗(yàn)確定參數(shù)可控制范圍,工藝驗(yàn)證階段明確規(guī)模相關(guān)參數(shù)進(jìn)行規(guī)模放大試驗(yàn)，確定參數(shù)范圍,II 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）應(yīng)用實(shí)例QbD理念在工藝設(shè)計(jì)階段的應(yīng)用

8、 --- 鹽酸決奈達(dá)隆項(xiàng)目 ---鹽酸維拉唑酮項(xiàng)目 QbD理念在工藝確認(rèn)階段的應(yīng)用 ----孟魯司特鈉項(xiàng)目 ----羅氟司特項(xiàng)目QbD理念在工藝驗(yàn)證階段的應(yīng)用 ----利奈唑胺項(xiàng)目 ----阿莫曲坦項(xiàng)目

9、 ----福沙吡坦項(xiàng)目,14,,（1）明確目標(biāo)分子的質(zhì)量概況（終產(chǎn)品的質(zhì)量控制目標(biāo)）： 純度、雜質(zhì)、異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、晶型、粒度等。 設(shè)定依據(jù)：已上市同（類）產(chǎn)品質(zhì)量控制，ICH指導(dǎo)原則，前期研發(fā)經(jīng)驗(yàn) 根據(jù)制劑（最終上市的是制劑）質(zhì)量控制要求，加強(qiáng)原料藥質(zhì)量控制,15,1、工藝設(shè)計(jì)階段,（2）工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇：原料和試劑的有效來源合成步驟的最少化可能工藝相關(guān)雜質(zhì)分析（原料及中間體殘留、副產(chǎn)物、金屬催化劑、

10、殘留溶劑；通過路線選擇和調(diào)節(jié)盡可能減少需控制的相關(guān)雜質(zhì)）試劑及中間體的遺傳毒性分析（FDA及歐盟相關(guān)指導(dǎo)原則，遺傳毒性雜質(zhì)需控制在1.5ug/天的暴露量，限度較一般雜質(zhì)嚴(yán)格很多，通過路線選擇和調(diào)節(jié)盡可能避免具有遺傳毒性試劑的使用和具有遺傳毒性中間體的產(chǎn)生）勞動(dòng)防護(hù)及環(huán)境污染手性中心的合理引入收率和成本的最優(yōu)化,,與產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關(guān),16,什么是基因毒性雜質(zhì)？在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為主要研究對(duì)象的體內(nèi)/體外試驗(yàn)中，如果發(fā)現(xiàn)它們對(duì)D

11、NA有潛在的破壞性，那可稱之為基因毒性。FDA及EMEA對(duì)基因毒性雜質(zhì)的控制要求：結(jié)構(gòu)不同的——單個(gè)雜質(zhì)的限度應(yīng)該小于1.5ug/day結(jié)構(gòu)相似的——雜質(zhì)總和的限度應(yīng)該小于1.5ug/day目前在仿制藥研究中需引起關(guān)注的基因毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特征：高風(fēng)險(xiǎn)化合物：N -亞硝基，黃曲霉毒素類和氧化偶氮化合物甲磺酸鹽類藥物及反應(yīng)過程中使用甲磺酸類試劑，需要進(jìn)行甲磺酸酯類基因毒性雜質(zhì)分析和控制,基因毒性雜質(zhì)的控制,17,創(chuàng)新藥研究中基因毒

12、性物質(zhì)分析和確認(rèn),Gold carcinogenicity database (http://potency.berkeley.edu).里面有1574種致癌物質(zhì)的列表，結(jié)構(gòu)式，CAS號(hào)，作用部位，TTC值等等一系列信息。國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)外專業(yè)性預(yù)測(cè)軟件不能確認(rèn)的疑似結(jié)構(gòu)可進(jìn)行Ames試驗(yàn),18,英文名：Dronedarone hydrochloride商品名：Multaq CAS No.：14625-93-6作用機(jī)制：鉀

13、離子通道阻滯劑 開發(fā)公司：法國(guó)賽諾菲安萬(wàn)特制藥公司 研發(fā)狀態(tài)： 2009年7月獲FDA批準(zhǔn)新藥上市。適應(yīng)癥： 1. 用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲疾病的治療； 2. 房顫或房撲合并其它心血管疾病的治療。 規(guī)格及用法：400mg/片 ，日服兩次。,,,,,抗心律失常藥物決奈達(dá)隆,19,原專利路線：,,,,,,,20,基因毒性雜質(zhì),原工藝路線缺陷,,,,,1,2,3,4

14、,使用大量三苯基磷具有毒性，需嚴(yán)格控制產(chǎn)品中有毒試劑殘留量，增加質(zhì)控難度,使用金屬催化劑PtO2，價(jià)格昂貴，且產(chǎn)品中需控制金屬pt殘留,中間體6為國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的基因毒性物質(zhì)，具有誘變性和致癌風(fēng)險(xiǎn),反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率低，產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo),增加終產(chǎn)品質(zhì)量控制難度，不易獲得合格產(chǎn)品,21,新老路線合成工藝對(duì)比,22,,,,,,新工藝路線的優(yōu)點(diǎn),避免使用三苯基磷，不會(huì)造成污染環(huán)境。 避免昂貴金屬催化劑PtO2的使用和高壓氫化操作。

15、不產(chǎn)生致癌中間體6 反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)便 總收率較文獻(xiàn)收率大幅度提高，主要原料及試劑成本僅為原路線的20%。,使用大量有毒的三苯基磷。 使用貴金屬催化劑PtO2，并采用高壓氫化操作。 中間體屬基因毒性雜質(zhì)，具有誘變性，有致癌風(fēng)險(xiǎn)。 反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率低，難以制備高純度產(chǎn)物。,原工藝路線的缺陷,,制備新工藝的優(yōu)點(diǎn),23,新工藝路線,24,總收率約28%（以化合物9計(jì)）純度大于99.8%，單一雜質(zhì)小于0.1%。,已的申請(qǐng)中國(guó)專利

16、5項(xiàng),中間體新化合物專利 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲?；?-5-取代氨基苯并呋喃及其應(yīng)用。新合成工藝專利2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制備。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5-取代氨基苯并呋喃的制備。2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲?；?-5-取代氨基苯并呋喃的制備方法。2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?；?-5

17、-烷?；被讲⑦秽闹苽浞椒ā?25,抗抑郁藥鹽酸維拉佐酮,英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD 化學(xué)結(jié)構(gòu)：CAS: 163521-08-2 原研公司：Merck KGaA 開發(fā)公司：Forest Lab適應(yīng)癥：成人抑郁癥 Major depressive disorder活性成分：維拉佐酮鹽酸鹽 晶型4作用機(jī)制：5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，5-HT 再攝取抑制劑 規(guī)格用量：10、20、40mg/

18、片，服用時(shí)逐漸上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。參考價(jià)格：4.74＄/片，90片/瓶。,,26,文獻(xiàn)報(bào)道合成路線,,J. Med. Chem, 2004, 47(19):4684-4692,,,,總收率4.6%,柱層析,27,原工藝路線缺陷,,,,,1,2,3,4,易燃催化劑異丁基氯化鋁的使用,使用易分解還原劑紅鋁，并采用低溫操作。,使用昂貴的碘代吡啶鹽催化劑,反應(yīng)路線較長(zhǎng)，使用柱層析純化

19、，收率低，產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)含量超標(biāo),增加終產(chǎn)品質(zhì)量控制難度，不易獲得合格產(chǎn)品,28,29,,,,新老路線合成工藝對(duì)比,,,,新工藝路線的優(yōu)點(diǎn),避免使用易燃催化劑，改用便宜的三氯化鋁 避免易分解還原劑紅鋁的使用，改用硼氫化鈉反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)便 總收率較文獻(xiàn)收率大幅度提高，主要原料及試劑成本僅為原路線的40%。,易燃催化劑異丁基氯化鋁的使用 使用昂貴還原劑紅鋁，并采用低溫操作。 反應(yīng)路線較長(zhǎng)，收率低（4.6%），難以制備高純度產(chǎn)物。

20、,原工藝路線存在缺陷,,制備新工藝的優(yōu)點(diǎn),30,鹽酸維拉佐酮綠色合成新工藝,,總收率約15%（以化合物1計(jì)，文獻(xiàn)收率4.6%）純度大于99.8%，單一雜質(zhì)小于0.1%。,31,鹽酸維拉佐酮項(xiàng)目形成的專利,合成工藝專利：維拉佐酮或其鹽酸鹽的制備方法申請(qǐng)?zhí)枺?01110161249.7 3-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲氰的制備方法申請(qǐng)?zhí)枺?01110194956.6化合物專利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基

21、取代磺酸酯類化合物及其應(yīng)用申請(qǐng)?zhí)枺?01110161251.4,32,,確定整個(gè)生產(chǎn)工藝過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)及關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)分析：進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵步驟，定義潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并確定參數(shù)之間的相關(guān)性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：進(jìn)行多變量分析，確定設(shè)計(jì)空間或已證明的可接受范圍。控制策略：確定關(guān)鍵步驟、區(qū)分關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、重要工藝參數(shù)（KPP）和非關(guān)鍵工藝參數(shù)（NCPP）；確定相關(guān)參數(shù)的控制范圍。,,2、工藝確認(rèn)階段,,,,,33

22、,中文名：孟魯司特鈉 英文名：Montelukast sodium 商品名：順爾寧 CAS：151767-02-1 原研公司：美國(guó)Merck公司劑型：片劑、咀嚼片、顆粒劑 適應(yīng)癥：1歲以上兒童和成人的哮喘和過敏性鼻炎的治療 上市時(shí)間：1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，隨后在世界多國(guó)上市，中國(guó)2000年進(jìn)口上市。 售價(jià)：10mg*5片/盒（杭州默沙東生產(chǎn)）的售價(jià)約為45元人民幣。,,抗哮喘藥孟魯司特鈉,34,實(shí)例：孟

23、魯司特鈉制備過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)控制,,在從化合物1制備化合物4的過程中，研究發(fā)現(xiàn)甲磺酰氯與化合物1的投料比是關(guān)鍵工藝參數(shù)：,,35,,若甲磺酰氯投料偏低，則產(chǎn)品中中間體1殘留量增加；,若甲磺酰氯投料過量，特定雜質(zhì)含量明顯升高，該雜質(zhì)與產(chǎn)品性質(zhì)非常相似， 難以去除。,風(fēng)險(xiǎn)分析：對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行鑒別，分析其產(chǎn)生原因及機(jī)理，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)與甲磺酰氯用量密切相關(guān)。,36,雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理分析與控制策略,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)甲磺酰氯用量范圍進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)

24、其與化合物1的投料比控制在0.9-1.1倍的范圍內(nèi)，終產(chǎn)品中原料中間體1殘留量及末端雙鍵雜質(zhì)含量在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)允許范圍內(nèi)。,控制策略：最終在生產(chǎn)過程中控制甲磺酰氯投料比范圍為0.95～1.05倍。,,,,反應(yīng)溫度（ºC）,磺酰氯投料比,,,,,,,,,,,,,,斜線內(nèi)為可接受的參數(shù)控制范圍，綠色方塊為最終選擇的參數(shù)控制范圍，選擇該范圍的依據(jù)：（1）避開邊緣區(qū)間，減少控制失敗的發(fā)生率，使質(zhì)控更加有效（2）根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)過程中設(shè)備及

25、試驗(yàn)條件能達(dá)到及需要的范圍,37,關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的設(shè)定,抗慢性阻塞性肺病新藥羅氟司特,中文名稱：羅氟司特英文名： Roflumilast 商品名: Daxas，DalirespCAS No：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3 分子量：403.207 治療領(lǐng)域：慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘、肺纖維化治療靶點(diǎn)：磷酸二酯酶-4抑制劑劑型: 口服片劑 500 μg （0.5 mg）價(jià)格

26、： 30片/盒/$116,38,實(shí)例：羅氟司特制備過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)控制,,在從化合物1制備羅氟司特的過程中，研究發(fā)現(xiàn)叔丁醇鉀與化合物1的投料比是關(guān)鍵工藝參數(shù)：,,39,,若叔丁醇鉀投料偏低，則產(chǎn)品中中間體1的水解產(chǎn)物苯甲酸殘留量增加；,若叔丁醇鉀投料過量，特定雜質(zhì)含量明顯升高，該雜質(zhì)與產(chǎn)品性質(zhì)非常相似， 難以去除。,風(fēng)險(xiǎn)分析：對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行鑒別，分析其產(chǎn)生原因及機(jī)理，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)與叔丁醇鉀用量密切相關(guān)。,40,雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理分析與控制

27、策略,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)叔丁醇鉀用量范圍進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)其與化合物1的投料比控制在1.8-2.2倍的范圍內(nèi)，終產(chǎn)品中原料中間體1殘留量及水解雜質(zhì)含量在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)允許范圍內(nèi)。,控制策略：最終在生產(chǎn)過程中控制叔丁醇鉀投料比范圍為1.9～2.1倍。,羅氟司特項(xiàng)目形成的專利,合成工藝專利：3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，中國(guó)專利公開號(hào)CN102633631A制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，中國(guó)專利公開號(hào)C

28、N102617340A化合物專利：3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物及應(yīng)用，中國(guó)專利公開號(hào)CN102617339A,41,,3.工藝驗(yàn)證階段,從小試規(guī)模到中試規(guī)模再到商業(yè)化規(guī)模逐級(jí)放大過程中，根據(jù)放大效應(yīng)，不斷調(diào)整參數(shù)控制范圍，以保證產(chǎn)品的合格率。 試驗(yàn)室規(guī)模 中試規(guī)模 試生產(chǎn)規(guī)模將CPP及KPP分為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、重要工藝參數(shù)（KPP）,,,與規(guī)模相關(guān)參數(shù)

29、 與規(guī)模無關(guān)參數(shù),,,根據(jù)放大效應(yīng)調(diào)整控制范圍,,,對(duì)控制范圍的端點(diǎn)進(jìn)行放大規(guī)模的工藝驗(yàn)證,控制范圍無需調(diào)整,42,,工藝放大的預(yù)測(cè)與監(jiān)控,預(yù)測(cè)軟件和模型可利用先進(jìn)的預(yù)測(cè)軟件和模型，對(duì)放大過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的放大效應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，按照預(yù)測(cè)結(jié)果調(diào)整控制范圍，減少逐級(jí)放大次數(shù)，加快研究進(jìn)程。如DynoChem®,43,工藝放大的預(yù)測(cè)與監(jiān)控,實(shí)時(shí)監(jiān)控設(shè)備可以利用先進(jìn)的工藝放大監(jiān)控設(shè)備對(duì)反應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。在線紅外分析

30、儀：原位在線跟蹤反應(yīng)瞬時(shí)變化，提供反應(yīng)過程和反應(yīng)組成的“實(shí)況”  。如梅特勒-托利多ReactIR IC10反應(yīng)量熱儀：準(zhǔn)確測(cè)量放大反應(yīng)中的熱能變化，通過與其他儀器連用能夠有效預(yù)測(cè)和模擬工藝放大的熱能參數(shù)，減少工藝放大的潛在危險(xiǎn)。 在線粒度儀：在線的安裝簡(jiǎn)便的探頭監(jiān)測(cè)產(chǎn)品析出的速度、粒數(shù)和粒度分布。如梅特勒-托利多Lasentec®D600L,44,傳統(tǒng)的工藝放大監(jiān)控,45,現(xiàn)代化的過程分析,46,

31、與規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù),47,實(shí)例：與規(guī)模相關(guān)工藝參數(shù)設(shè)定,48,QbD在工藝放大和驗(yàn)證中的優(yōu)勢(shì),工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性明確，可使關(guān)鍵工藝參數(shù)始終控制在可接受的范圍內(nèi)，提高產(chǎn)品質(zhì)量合格的必然性，盡可能減少不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生率。 根據(jù)參數(shù)相關(guān)性的分析，使工藝驗(yàn)證的目標(biāo)性更加明確，減少大規(guī)模工藝驗(yàn)證的次數(shù)，得到理想結(jié)果。 可利用國(guó)外先進(jìn)的軟件和模型，對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的變化進(jìn)行預(yù)測(cè)，指導(dǎo)工藝放大研究，減少?gòu)脑囼?yàn)室規(guī)模到商業(yè)化規(guī)模之間的逐級(jí)放大的