病理-損傷的修復

1、損傷的修復,第二章 損傷的修復,修復(repair)的概念：機體對損傷所形成的組織、細胞缺損進行修補恢復的過程。廣義的修復過程包括兩種形式：①再生：由損傷周圍的同種細胞來修復，稱為再生(regeneration)；②纖維性修復：由纖維結締組織來修復，纖維化（fibroplasia)以后形成瘢痕。,損傷的修復,第一節(jié) 再 生 再生分生理性和病理性再生。本節(jié)主要討論病理性再生。一、細胞

2、周期和不同類型細胞的再生潛能一）細胞周期： 細胞增殖周期由間期和分裂期(M期)構成。間期又可分為為Gl期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期) 。,損傷的修復,在生理狀態(tài)下，靜止細胞處于Go期。不同種類的細胞，其細胞周期的時程長短不同，在單位時間里可進入細胞周期進行增殖的細胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力。,損傷的修復,損傷的修復,二）不同類型細胞的再生潛能1．不穩(wěn)定細胞(labile cel

3、ls) 這類細胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細胞。 這類細胞包括被覆上皮細胞（表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜、生殖道）、淋巴及造血細胞、間皮細胞等。,損傷的修復,2．穩(wěn)定細胞(stable cells) 在生理情況下，這類細胞不增殖，但受到組織損傷的刺激時，表現(xiàn)出較強的再生能力。 這類細胞包括各種腺體或腺樣器官的實質細胞，如肝、胰、涎腺、內分泌腺、汗腺、皮脂腺、纖維母細胞等。,損傷的修復,3．永久

4、性細胞(permanent cells) 也稱非分裂細胞。沒有再生能力。 這類細胞有神經細胞、骨骼肌細胞及心肌細胞。 一旦遭受破壞則成為永久性缺失。,二、各種組織的再生過程,一）上皮的再生 1、被覆上皮再生過程：（1）損傷表面形成血栓和引發(fā)局部炎癥；（2）表面上皮再生；（3）新細胞的增殖；（4）新的上皮組織的分化。,損傷的修復,損傷的修復,2、腺上皮的再生

5、 腺上皮有較強的再生能力，但再生的情況依損傷的狀態(tài)而異。 肝細胞有很強的再生能力，甚至當將近90%被切除時，仍能完全再生修復。,損傷的修復,二）纖維組織的再生在損傷的刺激下，受損處的成纖維細胞進行分裂、增生。成纖維細胞可由靜止狀態(tài)的纖維細胞轉變而來，或由未分化的間葉細胞分化而來。當成纖維細胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細胞周圍形成膠原纖維，細胞逐漸成熟，成為纖維細胞,,,原始間葉細胞轉化

6、為成纖維細胞,損傷的修復,損傷的修復,三）軟骨組織和骨組織的再生 軟骨再生起始于軟骨膜的增生，這些增生的幼稚細胞形似成纖維細胞，以后逐漸變?yōu)檐浌悄讣毎?，并形成軟骨基質，細胞被埋在軟骨陷窩內而變?yōu)殪o止的軟骨細胞。軟骨再生能力弱，軟骨組織缺損較大時由纖維組織參與修補。 骨組織再生能力強，骨折后可完全修復。,損傷的修復,四）血管的再生： 包括下面幾個步驟：（1）原血管基底膜的酶解；（

7、2）內皮細胞的遷移；（3）內皮細胞的增殖；（4）新生毛細血管的成熟器官化構建。,損傷的修復,毛細血管再生模式圖,損傷的修復,4．肌組織的再生（1）橫紋肌的再生 根據(jù)肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂而有所不同。①損傷較輕而肌膜未被破壞時，可恢復正常的橫紋肌結構；②如果整個肌纖維（包括肌膜）均被破壞，則難以再生，此時結締組織增生連接，形成瘢痕修復。（2）平滑肌也有一定的分裂再生能力。（3）心肌再生能力極弱，破壞后常常是瘢痕修復。,

8、損傷的修復,6、周圍神經組織的再生 外周神經受損時，如果與其相連的神經細胞仍然存活，則可完全再生，主要由斷端神經殘干的神經鞘細胞增生連接。,,損傷的修復,神經纖維再生模式圖,損傷的修復,若斷離的兩端相隔太遠（?2.5CM)，或者有血腫等，或者因截肢失去遠端，再生的神經纖維不能到達遠端，而與增生的結締組織纏雜在一起，可發(fā)生頑固性疼痛，稱創(chuàng)傷性或截肢性神經瘤 (traumatic or amputat

9、ion neuroma)。,三、細胞再生的影響因素,目前已知影響細胞再生的因素可概括為下列三個方面：細胞外基質生長因子抑素與接觸抑制,損傷的修復,損傷的修復,1、細胞外基質： （extracellular matrix，ECM） 概念： ECM是填充于細胞間的物質，除水、電解質外，主要含有膠原蛋白、彈力蛋白、粘附性糖蛋白（纖維連接蛋白和層粘連蛋白）和整合素、基質細胞蛋白、蛋白多糖和透明質酸等成分。,損傷的修

10、復,ECM可影響細胞的遷移、增殖和分化。 細胞外蛋白與細胞表面的受體蛋白的某些構域相互作用，激活細胞內信號轉導通路，從而引起細胞的遷移、分化。,,,損傷的修復,,2、生長因子：常見的類型有： 血小板源性生長因子（PDGF） 成纖維細胞生長因子（FGF） 表皮生長因子（EGF） 轉化生長因子（TGF） 血管內皮生長因子（VEGF） 細胞因子,損傷的修復,3、抑素與接觸抑制

11、 抑素：抑制細胞增殖的蛋白質。 接觸抑制：細胞在生長過程中，增生融合成片，相互接觸，則停止生長的現(xiàn)象，叫接觸抑制。,損傷的修復,四、干細胞在細胞再生和組織修復中的作用 干細胞是個體發(fā)育過程中產生的具有無限或較長時間自我更新和多向分化能力的一類細胞。根據(jù)來源和個體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細胞分為胚胎干細胞和成體干細胞。,損傷的修復,1．胚胎干細胞（Embryonic stem cell，ES

12、C） ESC是在人胚胎發(fā)育早期——囊胚（受精后約5-7天）中未分化的細胞。囊胚含有約140個細胞，外表是一層扁平細胞，稱滋養(yǎng)層，可發(fā)育成胚胎的支持組織如胎盤等。中心的腔稱為囊胚腔（blastocyst cavity），腔內一側的細胞群，稱內細胞群。當內細胞群在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)時，稱為胚胎干細胞。,,,損傷的修復,,胚胎干細胞研究的意義：1）有可能闡明人類正常胚胎的發(fā)生發(fā)育、非正常胚胎出現(xiàn)的調控機制；2）人胚胎干細胞系的分離及體外培養(yǎng)

13、的成功，對生物醫(yī)學領域的一系列重大研究，如致畸致瘤實驗、組織移植、細胞治療和基因治療等都將產生重大影響；3）用來修復甚至替換喪失功能的組織和器官；4）為了基因治療和防止免疫排斥，還可對胚胎干細胞的基因做些修飾。,損傷的修復,2．成體干細胞 Adult-derived stem cell（ASC） 機體內多種分化成熟的組織中普遍存在ASC，如造血干細胞、間充質干細胞；神經干細胞；表皮干細胞；角膜緣干細胞；肝臟干細胞

14、；骨骼肌干細胞等。,損傷的修復,3．干細胞在組織修復與細胞再生中的作用 當組織損傷后，骨髓內和組織內的干細胞都可以進入損傷部位，進一步分化成熟來修復受損組織的結構和功能。,損傷的修復,（1）骨髓組織中的干細胞 1）造血干細胞是一切血細胞（其中大多數(shù)是免疫細胞）的原始細胞，是體內各種血細胞的唯一來源，主要存在于骨髓、外周血和臍帶血中。,損傷的修復,在臨床治療中，造血干細胞應用較早，如造血干細胞移植?？捎糜谥委煱籽?、

15、再生障礙性貧血、地中海貧血、惡性淋巴瘤等。,損傷的修復,2）間充質干細胞 ( Mesenchymal stem cell,MSC） 屬于中胚層的一類多能干細胞，主要存在于結締組織和器官間質中，以骨髓組織中含量最為豐富。由于骨髓是其主要來源，因此統(tǒng)稱為骨髓間充質干細胞。,損傷的修復,（2）神經干細胞 (Neural stem cell,NSC） 20世紀90年代初，研究者在腦組織中分離出能

16、夠不斷分裂增殖，具有多種分化潛能的細胞群，由此正式提出了神經干細胞的概念：該細胞的特性為具有分化為神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞的能力，能自我更新并足以提供大量腦組織中的細胞。,損傷的修復,（3）表皮干細胞 Epidermal stem cell 表皮干細胞是皮膚發(fā)生、修復、改建的重要源泉。表皮干細胞可用于自體和異體移植治療重度燒傷、慢性潰瘍等。從鼠皮膚分離獲得的干細胞可轉化為神經元細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞和脂

17、肪細胞等。,損傷的修復,（4）角膜緣干細胞 （Cornea stem cell） 在角膜和結膜的移行區(qū)，即角膜緣的基底部存在角膜緣干細胞。角膜緣干細胞是角膜上皮細胞再生的來源，終生不斷分化，并向角膜中心移行，以補充損傷及凋亡的上皮細胞，在保持角膜的生理生化環(huán)境、完整性、維持局部免疫反應中占有重要地位。,損傷的修復,角膜緣干細胞還能阻止結膜上皮細胞移行至角膜表面，對保持角膜的透明與正常生理功能有重要意義。,損傷的修

18、復,（5）肝臟卵圓細胞 (Oval cell of liver) 目前已確認在肝臟的赫伶管，即在肝實質細胞和膽管系統(tǒng)結合部位存在干細胞（卵圓細胞），具有分化成膽管上皮細胞和肝細胞的雙向潛能。在肝功能衰竭、肝癌、慢性肝炎和肝硬化時，可見此種細胞明顯增生，參與損傷肝臟的修復過程。,損傷的修復,（6）骨骼肌干細胞 骨骼肌細胞屬于永久性細胞，但損傷的骨骼肌的再生可由干細胞來完成，后者位于骨骼肌細胞肌膜下，亦稱

19、為肌衛(wèi)星細胞（muscle satellite cell）。當骨骼肌損傷后干細胞增殖分化形成肌細胞。,損傷的修復,干細胞在促進組織修復和細胞再生中具有重要作用。利用干細胞修復或替代因疾病、意外事故或遺傳因素所造成的組織、器官殘缺已成為可能。 干細胞及其衍生組織器官的應用在生命科學和醫(yī)學中前景廣闊，必將給人類帶來全新的醫(yī)療理念和醫(yī)療手段。,損傷的修復,第二節(jié) 纖維性修復,主要通過肉芽組織和瘢痕組織進行。,損傷的修復,一、

20、肉芽組織的形態(tài)及作用 一）概念及形態(tài)： 1、概念： 肉芽組織（granulation tissue)由新生薄壁毛細血管以及成纖維細胞構成，伴有炎細胞浸潤。 2、形態(tài)： 肉眼：鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽。 鏡下：毛細血管+纖維母細胞+炎癥細胞,肉芽組織鏡下結構模式圖,肉芽組織,肉芽組織由新生毛細血管、纖維母細胞、少量炎細胞組成,損傷的修復,損傷的修復,二）功能與結局： 1、功

21、能： 1)抗感染及保護創(chuàng)面; 2)填補傷口及其他組織缺損; 3)機化或包裹壞死組織、凝血塊、炎性滲出物及其它異物。 2、 結局：轉化為瘢痕組織。,損傷的修復,二、瘢痕組織的形態(tài)及作用 1、概念：瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經改建成熟形成的纖維結締組織。 2、形態(tài)： 肉眼: 灰白半透明, 質韌; 鏡下：大量平行或交錯分布的膠原纖 維束

22、組成。,損傷的修復,瘢痕組織：均質紅染無結構,損傷的修復,3、作用： 有利： （1）填補創(chuàng)口，使器官組織保持完整； （2）抗拉力強，使器官組織保持堅固性。 不利： （1）瘢痕收縮； （2）瘢痕粘連； （3）瘢痕組織增生過度，形成瘢痕疙瘩（keloid)。,損傷的修復,三、肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機制 （一）血管生成的過程 （二）纖維化

23、 （三）組織重構,,損傷的修復,第三節(jié) 創(chuàng)傷愈合 （wound healing） 組織遭受創(chuàng)傷后進行修復的 過程叫創(chuàng)傷愈合，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成的復雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。,損傷的修復,一、皮膚創(chuàng)傷愈合 一）基本過程：傷口早期變化：出血壞死、炎癥反應傷口收縮：肉芽組織和瘢痕組織增生:表皮及其他組織再生:,損傷的修復,二）創(chuàng)傷

24、愈合的類型 1．一期愈合(healing by first intention) 見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴密的傷口。,損傷的修復,創(chuàng)傷一期愈合模式圖,損傷的修復,2．二期愈合 (healing by second intention) 見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、無法整齊對合，或伴有感染的

25、傷口。,損傷的修復,創(chuàng)傷二期愈合模式圖,,,損傷的修復,二、骨折愈合,骨的連續(xù)性中斷稱骨折（fracture）（一）基本過程：血腫形成纖維性骨痂形成骨性骨痂形成骨痂改建或重構,骨折愈合過程模式圖,損傷的修復,損傷的修復,血供個體的營養(yǎng)狀況,三、影響創(chuàng)傷愈合因素 一）全身因素,二）局部因素,,,感染與異物 局部血液循環(huán) 神經支配 電離輻射,損傷的修復,骨折斷端及時正確的復位；骨折斷端

26、及時牢固的固定；早日進行全身和局部功能鍛煉；保持良好的血液供給。,三）影響骨折愈合的因素,損傷的修復,小測試1、下列各種細胞再生能力最強的是： A. 表皮細胞 B. 平滑肌細胞 C. 腎小管上皮細胞 D. 血管內皮細胞 E. 軟骨母細胞,答案：A,損傷的修復,2、肉芽組織轉化為瘢痕組織的過程中不會發(fā)生： A. 網狀纖維及膠原纖維增多 B. 炎癥細胞消失

27、 C. 玻璃樣變 D. 毛細血管閉合、退化 E. 纖維母細胞減少,答案：C,損傷的修復,3、下列具較強再生能力又有很強分化能力的細胞是： A. 表皮細胞 B. 呼吸道黏膜被覆細胞 C. 子宮內膜上皮細胞 D. 原始間葉細胞 E. 內分泌腺上皮細胞,答案：D,損傷的修復,4、關于創(chuàng)傷一期愈合正確的是：A.無感染故無炎癥，僅有表皮再生，無肉芽組織生長B.無感染，有輕度炎癥，表皮再生先

28、于肉芽組織生長C.無感染故無炎癥，表皮再生先于肉芽組織生長D.無感染，有輕度炎癥，肉芽組織生長填平傷口后表皮再生覆蓋E.無感染故無炎癥，肉芽組織生長填平傷口后表皮再生覆蓋,答案：B,損傷的修復,5、關于再生下列可能發(fā)生的是：A.一側腎臟摘除后，另一側腎臟體積增大B.胃腸道黏膜缺損后由表層上皮增生修補C.神經細胞通過脫髓鞘后再生D.分化低的組織再生能力強E.橫紋肌損傷均不能再生,答案：D,損傷的修復,6、一期愈合的手術切口