04藥物的雜質(zhì)檢查

1、1,藥物的雜質(zhì)檢查,第四章,2,第一節(jié) 概述,雜質(zhì)檢查的目的： 保證藥物使用的安全、有效、合理,3,什么是藥物中的雜質(zhì)？ 任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì),無治療作用影響藥物療效和穩(wěn)定性對人體有害,氯化物、硫酸鹽,水分、 pH值,砷鹽、重金屬,4,藥品質(zhì)量標準中規(guī)定檢查的雜質(zhì)：1. 按國家藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)中帶入的雜質(zhì)；2. 經(jīng)穩(wěn)定性試驗確認在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

2、。,5,藥物的雜質(zhì)檢查收載在藥品質(zhì)量標準中的“檢查”項下。 藥品的純度主要由“檢查”項控制，另外性狀、物理常數(shù)和含量測定也可評價藥物的純度。,6,二、藥物中雜質(zhì)的來源,（一）生產(chǎn)過程中引入,1. 原料不純或未反應(yīng)完全，中間體與副產(chǎn)物精制時未能完全除去。,例 葡萄糖中糊精；阿司匹林中水楊酸； 嗎啡中的罌粟堿及其它生物堿,7,2. 藥物在制成制劑的過程中,3. 生產(chǎn)中所用試劑、溶劑、催化劑等,例

3、 甾體激素中甲醇、丙酮；酸、堿提取 時加入的酸性溶劑或堿性溶劑,例 鹽酸普魯卡因注射液中要檢查對氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇,8,3. 生產(chǎn)設(shè)備、工具、器皿等,例 不耐酸堿的金屬設(shè)備；含 Fe3＋、Pb2＋、 As3＋等金屬離子的器皿、管道等,9,（二）貯存過程中引入,藥物的水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)化、聚合；貯存不當?shù)?10,易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu),酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等,+,OH

4、-,11,易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu),醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等,12,（一）一般雜質(zhì) 分布廣泛，多數(shù)藥物都有,三、雜質(zhì)的分類,例 氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、 砷鹽、水分、易炭化物、熾灼殘渣、 酸、堿等,（檢查方法收載于藥典附錄）,13,（二）特殊雜質(zhì),某一個或某一類藥物在生產(chǎn)或貯藏過程中引入的具有其特征的雜質(zhì),如 阿司匹林中的游離水楊酸 麻

5、醉乙醚中過氧化物,（檢查方法收載在藥典正文項下）,14,按結(jié)構(gòu)分類：無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì),按性質(zhì)分類：普通雜質(zhì)、有害雜質(zhì),15,《新藥審批辦法》規(guī)定：,在進行新藥的研究時，必須對藥物的純度和穩(wěn)定性進行研究。 應(yīng)考察可能引入的雜質(zhì)，并盡可能對雜質(zhì)進行分離，研究其結(jié)構(gòu)、毒性和質(zhì)量控制的方法。 進行藥物的穩(wěn)定性考察，了解影響藥物變質(zhì)的因素、過程以及分解的產(chǎn)物，以選擇合適的貯藏條件，保證藥物的純度。,16,四、雜質(zhì)

6、的限量檢查,（一）雜質(zhì)限量,指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾或百萬分之幾來表示。,17,雜質(zhì)的限量檢查： 只要藥物中雜質(zhì)含量不超過一定的限量，不致對人體有害，不會影響藥物的穩(wěn)定性和療效，就可供藥用。,18,雜質(zhì)限量,19,（二）雜質(zhì)檢查方法,1. 對照法,20,特點 需要對照品 不需知道雜質(zhì)的準確含量,21,例 碘化鉀

7、 Ch.P.（2010） 【檢查】硫酸鹽 取本品0.50g，依法檢查（附錄Ⅷ B），與標準硫酸鉀溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.04%）。,22,2. 靈敏度法,系指在供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應(yīng)，觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)。特點 不需對照品 不需知道雜質(zhì)的準確含量,23,例 純化水 C

8、h.P.（2010） 【檢查】氯化物、硫酸鹽和鈣鹽 取本品，分置3支試管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。,24,3. 比較法,測定雜質(zhì)的絕對含量，如吸光度、pH值等，與藥品標準的規(guī)定值比較。特點 不需對照品 準確測定雜質(zhì)的量,25,例 利巴韋林

9、 Ch.P.（2010） 【檢查】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解后，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為4.0~6.5。 吸光度 取本品1.0g，加水25ml溶解后，照分光光度法（附錄Ⅳ A），在430nm的波長處測定吸光度，不得大于0.02。,26,（三）限量檢查的計算,1. 雜質(zhì)限量的表示方法,%,ppm,百分之幾,百萬分之幾,例

10、0.01%,例 1ppm,27,2. 雜質(zhì)限量的計算方法,28,V,C,W或S,L,29,計算 對乙酰胺基酚 Ch.P.（2010） 【檢查】氯化物 取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查（附錄Ⅷ A），與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃。問氯化物限量為多少？（每1ml相當于10?g的Cl）,5.0,

11、2.0,×100%,30,計算 葡萄糖 Ch.P.（2010） 【檢查】重金屬 取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查（附錄Ⅷ H 第一法），含重金屬不得過百萬分之五。問應(yīng)取標準鉛溶液多少ml（每1ml相當于10?g的Pb）？,V,4.0,×106,31,計算 磷

12、酸可待因 Ch.P.（2010） 【檢查】嗎啡 取本品0.1g，加鹽酸溶液（9→1000）5ml使溶解，加亞硝酸鈉試液2ml，放置15分鐘，加氨試液3ml，與嗎啡溶液 [ 取無水嗎啡2.0mg，加鹽酸溶液（9→1000）使溶解成100ml ] 5.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深。問其限量是多少？,32,98：87. 藥物純度合格是指

13、 A. 含量符合藥典的規(guī)定 B. 符合分析純的規(guī)定 C. 絕對不存在雜質(zhì) D. 對病人無害 E. 不超過該藥物雜質(zhì)限量 的規(guī)定,,33,99：88. 雜質(zhì)限量常用的表示方法有 A. mol/L B. M

14、 C. 百分之幾 D. 百萬分之幾 E. ng,,,34,五、雜質(zhì)的檢查方法,雜質(zhì)檢查方法的選擇主要是根據(jù)藥物與雜質(zhì)在物理和化學性質(zhì)上的差異來進行。,35,直接檢查法 （1）臭味及揮發(fā)性的差異 如 麻醉乙醚中異臭的檢查 （2）溶解度的差異 如 葡萄糖中糊精的檢查比色法和比濁

15、法,36,3. 容量分析法 如 維生素E中游離生育酚的檢查4. 旋光度法 如 硫酸阿托品中莨菪堿的檢查分光光度法 （1）UV 如 腎上腺素中酮體的檢查 （2）IR 如甲苯咪唑中A晶型的檢查,37,6. 色譜法 （1）TLC 雜質(zhì)對照品法 自身稀釋對照法（高低濃度對比法） （2）

16、HPLC （3）GC,38,第二節(jié) 一般雜質(zhì)檢查,一、一般雜質(zhì)檢查規(guī)則,《藥品檢驗操作標準》規(guī)定： 1. 遵循平行操作原則,39,（1）儀器的配對性 如納氏比色管應(yīng)配對，刻度線高低相差不超過 2mm，砷鹽檢查時導氣管長度及孔的大小要一致（2）對照品與供試品同步操作,40,2. 正確的比色、比濁方法,3. 檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應(yīng)對供試管和對照管各復(fù)查二份,41,一、氯化物檢查法,（一）原理

17、 對照法,42,（二）檢查方法 藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，應(yīng)濾過；置50ml納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項下,43,規(guī)定量的標準氯化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40 m1，搖勻，即得對照浴液。于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1

18、.0 m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。,44,例 氯噻酮 Ch.P.（2010） 【檢查】氯化物 取本品0.50g，加水50ml，振搖5分鐘，濾過，取濾液20ml，依法檢查（附錄Ⅷ A），與標準氯化鈉溶液7.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.035％）。,45,（二）測定條件

19、,1. 標準溶液 NaCl 濃度 10?gCl/ml,適宜檢測范圍 0.05~0.08mg/50ml,（所顯渾濁梯度明顯）,46,2. 酸性條件,d.HNO3,50ml溶液中含稀硝酸10ml為宜,如 Ag2CO3↓、Ag3PO4↓和Ag2O↓,（3）避免弱酸銀鹽的形成,（2）產(chǎn)生較好的白色乳濁,（1）加速AgCl↓白形成,47,3. 沉淀劑,AgNO3,4. 供試液和對照液稀

20、釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀,48,6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。,7. 平行操作原則,5. 避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。,49,2. 供試液若有色,1. 供試液未加沉淀劑前若有混濁,內(nèi)消色法 倍量法,外消色法,（四）干擾及排除,需先過濾除去,50,內(nèi)消色法： 除另有規(guī)定外，取供試品兩份，分置50ml納氏比色管中，一份中加硝酸銀試液1.0ml，搖勻，放置10分鐘

21、，如顯渾濁，可反復(fù)濾過，至濾液澄明，再加規(guī)定量的標準氯化鈉溶液與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，作為對照液；另一份中加水稀釋使成約40ml后，加硝酸銀試液1.0ml與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5分鐘，按上述方法與對照溶液比較，即得。,51,例 氯法齊明 Ch.P.（2010） 【檢查】 氯化物 取本品約0.4g，加冰醋酸5ml 溶

22、解，加水適量與硝酸1ml ，再加水使成50ml，溶液如不澄清，濾過，將濾液分為兩等份，1 份中加硝酸銀試液1ml，放置15分鐘，如顯渾濁，濾過，至溶液澄清，加水使成約40ml，加標準氯化鈉溶液2.0ml與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5 分鐘，作為對照液；另1 份加水使成40ml，加硝酸銀試液1ml 與水適量使成50ml，搖勻，在暗處放置5 分鐘，如發(fā)生渾濁，與上述對照液比較，不得更濃。,52,外消色法,A. 加合適的試劑使供試液

23、褪色,B. 向?qū)φ找杭悠渌麩o干擾的有色溶液 使與供試液顏色一致,如 稀焦糖溶液或標準比色液,53,例 高錳酸鉀 Ch.P.（2010） 【檢查】氯化物 取本品2.0g，加熱水60ml溶解后，置水浴上加熱，在不斷攪拌下滴加乙醇（約8ml），使溶液完全褪色后，移入100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，濾過；取濾液25ml，依法檢查（附錄Ⅷ

24、 A），與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.010％）。,54,例 枸櫞酸鐵銨 Ch.P（1995） 【檢查】 鉛鹽 對照液 取標準鉛溶液1.5ml，加鹽酸9ml與硝酸0.5ml，再加氨試液使成堿性后，加氰化鉀試液1ml與水適量使成50ml，必要時可用稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液調(diào)色后，再加硫化鈉試液5滴制成。,55,

25、碘及碘化物中氯化物的檢查會受到碘離子與硝酸銀反應(yīng)的干擾。排除方法： （1）加還原劑使碘還原成碘離子，加氨試液與硝酸銀試液，生成碘化銀沉淀，過濾除去再依法檢查。 （2）將碘離子氧化成碘，加熱使碘升華除去后，再依法檢查。,56,例 枸櫞酸鐵銨 Ch.P（1995） 【檢查】氯化物與溴化物 取本品1.0g，置乳缽中，分次加水40ml研細后，濾過，濾液中加

26、少量鋅粉使褪色；分取溶液10ml，依次緩緩加氨試液5ml 與硝酸銀試液5ml, 放置5 分鐘，濾過，濾液移置50ml納氏比色管中，加水使成40ml，滴加硝酸使遇石蕊試紙顯中性反應(yīng)后，再加硝酸1ml 與水適量使成50ml；如發(fā)生渾濁，與對照液（取標準氯化鈉溶液3.5ml 加水至40ml，再加硝酸1ml 、硝酸銀試液1ml 與水適量使成50ml）比較，不得更濃(0.014％) 。,57,4. 不溶于水的有機藥物 （1）加水振搖，

27、過濾，取濾液檢查 （2）加熱，冷卻過濾，取濾液檢查 （3）溶于有機溶劑 如加稀乙醇或丙酮溶解后檢查,58,從氯化物檢查的學習中，我們可以了解哪些有關(guān)雜質(zhì)檢查的知識？,雜質(zhì)檢查方法一定要有專屬性采用對照法檢查，要遵循平行操作原則具體藥物的檢查方法要根據(jù)藥物的特點進行相應(yīng)的處理，以保證檢查結(jié)果的準確性。比濁只能在一定濃度范圍內(nèi)進行,59,例1. 中國藥典 （2010年版） 規(guī)定，檢

28、查 氯化物雜質(zhì)時，一般取用標準氯化鈉 溶液（10µgCl/ml）5~8ml的原因是 A. 使檢查反應(yīng)完全 B. 藥物中含氯化物的量均在此范圍 C. 加速反應(yīng) D. 所產(chǎn)生的濁度梯度明顯 E. 避免干擾,,60,例2. 采用硝酸銀試液檢查氯化物時， 加入硝酸

29、使溶液酸化的目的是 A. 加速生成氯化銀渾濁反應(yīng) B. 消除某些弱酸鹽的干擾 C. 消除碳酸鹽干擾 D. 消除磷酸鹽干擾 E. 避免氧化銀沉淀生成,,,,,,61,例3. 若要進行高錳酸鉀中氯化物的檢 查，最佳方法是 A. 加入一定量氯仿提取后測定 B. 氧瓶燃燒 C. 倍量法 D. 加入一定量乙醇 E. 以

30、上都不對,,62,氯化物檢查原理是藥物中微量氯 化物在 酸性條件下與 反應(yīng)，生成 膠體微粒而顯 白色混濁，與一定量標準 溶液在相同條件下產(chǎn)生的混濁比 較，判斷供試品中氯化物是否符 合限量規(guī)定。,硝酸,氯化銀,氯化鈉,,硝酸銀,,63,二、鐵鹽檢查法,（一）硫氰酸鹽法

31、 ( USP、Ch.P.),1. 原理,[Fe(SCN)6]3-,[Fe(SCN)6]3-,64,2. 檢查方法 藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，移置50ml納氏比色管中，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻；如顯色，立即與標準鐵,65,溶液一定量制成的對照溶液（取各藥品項下規(guī)定量的標準鐵溶液，置50m

32、l納氏比色管中，加水使成25ml，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，用水稀釋使成35m1后，加30%硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量稀釋成50ml，搖勻）比較，即得。,66,例 維生素B1 Ch.P.（2010） 【檢查】鐵鹽 取本品1.0g，加水25ml溶解后，依法檢查（附錄Ⅷ G），與標準鐵溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更深（0.002%）。,67,3. 測定條件,（

33、1）標準溶液 硫酸鐵銨 [FeNH4(SO4)2·12H2O] 濃度 10?gFe/ml,適宜檢測范圍 0.01~ 0.05mg/50ml,68,（2）酸性條件 d.HCl,50ml溶液中含稀鹽酸4ml為宜,*防止鐵鹽水解,69,B. 防止生成物見光還原或分解 褪色,（3）過硫酸銨的作用,A.,70,（4）

34、顯色劑 硫氰酸銨,B. 防止Cl-、 、 、枸櫞酸 根離子干擾,A. 過量，使反應(yīng)向右方進行， 穩(wěn)定生成物，提高靈敏度,71,3. 干擾及排除,（1）若供試液與對照液顏色不一致 或生成物顏色太淺，用正丁醇 提取后分取正丁醇層比色 *可加深顏色 *防Cl-、 、枸櫞酸根等干擾,72,例 枸櫞酸鈉

35、 Ch.P.（2010） 【檢查】鐵鹽 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ G），加正丁醇提取后，與標準鐵溶液1.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深（0.001%）。,73,（2）某些藥物進行鐵鹽檢查前，需加HNO3進行處理。 加熱煮沸除去剩余的硝酸。,74,例 葡萄糖 Ch.P.（2010） 【檢查】

36、鐵鹽 取本品2.0g，加水20ml溶解后，加硝酸3 滴，緩緩煮沸5 分鐘，放冷，加水稀釋使成45ml，加硫氰酸銨溶液（30→100）3.0ml ，搖勻，如顯色，與標準鐵溶液2.0 ml 用同一方法制成的對照液比較，不得更深(0.001％) 。 。,75,（3）環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，在試驗條件下不溶解或有干擾時，需進行有機破壞。,,76,例 對氨基水楊酸鈉 Ch.P.（2010）

37、 【檢查】鐵鹽 取本品1.0g，置鉑坩堝中，加無水碳酸鈉2g，混合，在約740 ℃熾灼，放冷，殘渣加稀鹽酸15ml溶解后，依法檢查（附錄Ⅷ G），與標準鐵溶液1.5ml 制成的對照液比較，不得更深(0.0015 ％) 。,77,（二）巰基醋酸法（BP）,枸櫞酸,氨水,紅色,氨水,枸櫞酸,紅色,本法靈敏度高，但試劑貴,78,例1. 中國藥典（2010年版）規(guī)定鐵 鹽的檢查方法為

38、 A. 硫氰酸鹽法 B. 巰基醋酸法 C. 普魯士藍法 D. 鄰二氮菲法 E. 水楊酸顯色法,,79,例2. 中國藥典規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽 時，加入過硫酸銨的目的是 A. 使藥物中的Fe2+都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+ B. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色 C.

39、 使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深 D. 防止干擾 E. 便于觀察、比較,,,80,例3. 中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要 是檢查 A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不對,,81,例4. 供試液若有色或生成物紅色太淺 A. 過濾后比色 B. 用正丁

40、醇提取后取水層比色 C. 加焦糖調(diào)色 D. 用正丁醇提取后取正丁醇層比色 E. 無法檢查,,82,例5. 某藥物（黃色）欲進行鐵鹽檢查, 應(yīng)采用下面哪種方法 A. 倍量法 B. 微孔濾膜過濾法 C. 調(diào)色法 D. 600～700℃熾灼殘渣后測定 E. 以上都不對,,83,例6. 中國藥典采用

41、 法檢查鐵 鹽，其原理為鐵鹽在 酸性條 件下能與 作用生成紅色 可溶性 ，與一定 量標準 溶液在相同條件 下產(chǎn)生的顏色進行比較。,硫氰酸鹽,鹽酸,硫氰酸銨,硫氰酸鐵配離子,硫酸鐵銨,84,三、重金屬檢查法

42、,重金屬 系指在實驗條件下能與硫代 乙酰胺或硫化鈉的金屬雜質(zhì)。 檢查時以鉛為代表,85,Ch.P.（2010）共收載三法,第三法（硫化鈉法）,第二法（熾灼后的硫代乙酰胺法）,第一法（硫代乙酰胺法）,86,問題： 三種檢查方法各適用于哪些藥物？,,第一法：適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物,第二法：適用于含芳環(huán)、雜環(huán)及難溶于水、稀酸、乙醇和堿的有機藥物,第

43、三法：適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類,87,第一法 （硫代乙酰胺法）,1. 原理,PbS↓,PbS↓,88,2. 測定方法：,,,,甲管標準鉛溶液,乙管供試品溶液,丙管供試品+標準鉛溶液,改用第二法,89,例 鹽酸可樂定 Ch.P.（2010） 【檢查】重金屬 取本品1.0g，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與水適量使溶解成25ml，依法檢

44、查（附錄Ⅷ H 第一法），含重金屬不得過百萬分之二十。,90,3. 測定條件,（1）標準溶液 Pb(NO3)2 濃度 10?gPb/ml,適宜檢測范圍 0.01~0.02mg/27ml,91,（2）酸性條件,（3）顯色劑 硫代乙酰胺,醋酸鹽緩沖液（pH3.0~3.5）,可使硫化物沉淀較完全,92,4. 注意事項,A. 外消色法 稀焦糖調(diào)色,B. 改用第二法,（1

45、）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。,93,（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.5～1.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。,94,例 葡萄糖酸亞鐵 Ch.P.（2010） 【檢查】重金屬 取50ml納氏比色管兩支，甲管中加水適量，加稀醋酸2ml 與抗壞血酸1g，滴加稀焦糖溶液調(diào)節(jié)溶液顏色與供試品一致，加標準鉛溶液

46、1.25ml，再加水使成25ml，作為對照液；另取本品0.5g，加水20ml溶解后，量取5ml ，置乙管中，加稀醋酸2ml 、抗壞血酸1g、標準鉛溶液1ml ，加水適量使成25ml，作為供試液；甲乙兩管中分別加硫化氫試液10ml，搖勻，在暗處放置10分鐘；同置白紙上，自上面透視，乙管中顯出的顏色與甲管比較，不得更深，含重金屬不得過百萬分之二十。,95,（3）若供試品本身為鐵鹽，必須先除去供試品本身的鐵鹽，再進行檢查。如：右旋糖酐鐵中

47、重金屬檢查用硝酸和硫酸氧化后，再用乙酸異丁酯提取除去鐵鹽后依法檢查。,96,（4）供試品也能與硫離子反應(yīng)生成有色的硫化物時，可通過加入掩蔽劑排除干擾。,97,例 葡萄糖酸銻鈉 Ch.P.（2010） 【檢查】鉛鹽 取本品1.0g，加水10ml與酒石酸1.0g，溶解后，加10％氫氧化鈉溶液　　10ml、氰化鉀試液2ml 與硫化鈉試液5 滴，放置2 分鐘，如顯色，與標準鉛溶液

48、2.0ml 用同一方法制成的對照液比較，不得更深(0.002％) 。,這是第一法嗎？,98,第二法 （熾灼破壞后的硫代乙酰胺法）,原理 采用有機破壞（熾灼）的方法使重金屬轉(zhuǎn)變?yōu)橐兹苡谒碾x子形式，再依第一法檢查。,99,2. 操作方法,100,（2）含鈉及氟的有機藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿（因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬）。,3. 注意事項,（3）加硝酸處理后，

49、必須除盡氧化氮。,（1）熾灼溫度需控制在500~600℃。,101,例 鹽酸尼卡地平 Ch.P.（2010） 【檢查】重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。,102,第三法 （硫化鈉法）,1. 原理,PbS↓,PbS↓,103,例 磺胺嘧啶 Ch.P.（2010）

50、 【檢查】重金屬 取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ H 第三法），含重金屬不得過百萬分之十。,例 乙酰唑胺 Ch.P.（2010） 【檢查】重金屬 取本品0.50g，依法檢查（附錄Ⅷ H 第三法），含重金屬不得過百萬分之二十。,104,2. 測定條件,（1）堿性條件 NaOH,（2）沉淀劑 Na2S,105,（2）對于在水與乙醇液中難

51、溶的藥物及易于重金屬結(jié)合成配位化合物的藥物，可采用有機破壞，溶劑提取及加掩蔽劑等方法除去干擾。,（1）硫化鈉對玻璃有腐蝕，久置會產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用新制。,3. 注意事項,106,例 富馬酸亞鐵 Ch.P.（2010） 【檢查】 鉛鹽 取本品0.40g ，置50ml燒杯中，加硝酸3ml 與高氯酸5ml ，加熱微沸至干，冷卻，加鹽酸溶液(1→2)15ml，再加熱微沸1 分

52、鐘，放冷，移至分液漏斗中，用乙醚提取3 次，每次20ml，棄去乙醚層（如溶液仍有黃色，再用乙醚提?。环秩∷嵋?，置水浴上加熱，蒸去殘留的乙醚，冷卻，加氨試液使成堿性，加氰化鉀試液1ml ，加水至50ml，加硫化鈉試液5 滴，搖勻，與標準鉛溶液2.0ml 用同一方法處理后的顏色比較，不得更深(0.005％) 。,107,97：78. 重金屬檢查中，加入硫代乙 酰胺時控制最佳的pH值是

53、 A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5 D. 9.5 E. 11.5,,108,例1. 中國藥典(2010年版)重金屬檢 查法中，所使用的沉淀劑是 A. 硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液 D.

54、氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試液,,,109,例2. 葡萄糖中進行重金屬檢查時，適 宜的條件是 A. 用硫代乙酰胺為標準對照液 B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中 D. 用硫化鈉為試液 E. 結(jié)果需在黑色背景下觀察,,110,例3. 現(xiàn)有一藥物為磺胺嘧啶，欲進行 重金屬

55、檢查，應(yīng)采用《中國藥 典》上重金屬檢查的哪種方法 A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不對,,在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液或氨試液中易溶,111,例4. 下面哪些方法為《中國藥典》收載 的重金屬檢查方法

56、 A. 500～600℃熾灼殘渣后，按一法操作 B. pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液 C. 堿性下，加入硫化鈉試液 D. 按一法操作后再用微孔濾膜過濾后 觀察色斑 E. 以上都對,,,112,例5. 藥典中需要檢查的重金屬是指 A. Pb B. Hg，Cu，B

57、i，F(xiàn)e，Pb C. 比重大于5的金屬 D. 在人體中可中毒的金屬 E. 能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用 生成不溶性硫化物的金屬雜質(zhì),,113,Ch.P.（2010）收載三法,第二法（二乙基二硫代氨基甲酸 銀法）—— Ag-DDC法,第一法（古蔡氏法）,五、砷鹽檢查法,白田道夫法,

58、114,（一）古蔡氏法,1. 原理,,砷斑,,砷斑,115,例 三硅酸鎂 Ch.P.（2010） 【檢查】砷鹽 取本品0.40g，加鹽酸5ml與水23ml，依法檢查（附錄Ⅷ J 第一法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0005%）。,116,古蔡氏法測砷瓶,117,（1）標準溶液 As2O3 （臨用新配） 濃度 1?gAs/ml,

59、適宜檢測濃度 0.002mg/33ml,藥典規(guī)定用2ml制備標準砷斑,2. 測定條件,118,例 玄明粉 Ch.P.（2010） 【檢查】砷鹽 含砷量不得過百萬分之二十。,,119,（2）各種試劑的作用,A. 鋅粒、鹽酸,*HCl 5ml/33ml（2mol/L）,*鋅粒應(yīng)大小適宜（φ≤2mm） 且不含砷,120,B. 碘化鉀（KI）,*,* 抑制銻干擾

60、（≤100?gSb）,* 使 As5+ → As3+,銻斑,121,C. 酸性氯化亞錫（SnCl2）,* 使 As5+ → As3+,* 與鋅形成鋅錫齊（去極化） 使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生,* 抑制銻干擾（≤100?gSb）,*,I2,122,D. 醋酸鉛棉花 ( Pb(Ac) 2 ),消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾,干擾,硫斑,排除,PbS↓,123,E. 溴化汞（HgBr2）試紙,（3）反應(yīng)溫度 25～40℃

61、45′,（4）砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)立即觀察,124,3. 注意事項,（1）供試品為亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽,125,（2）供試品為Fe3＋ 氧化性,干擾 消耗還原劑，氧化AsH3,排除,126,（3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機物,127,例 葡萄糖 Ch.P.（2010） 【檢查】砷鹽 取本品0.2g，加水5ml溶解后，加稀硫酸5ml與溴化鉀溴試液0.5

62、ml，置水浴上加熱約20分鐘，使保持稍過量的溴存在，必要時，再補加溴化鉀溴試液適量，并隨時補充蒸散的水分，放冷，加鹽酸5ml與水適量使成28ml，依法檢查（附錄Ⅷ J 第一法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0001%）。,128,（4）含銻（＞500?g）藥物中砷鹽檢查,干擾,排除 改用白田道夫法,129,白田道夫法,HgCl2,HgCl2,(膠態(tài)),(膠態(tài)),原理,130,例 葡萄糖酸銻鈉

63、 Ch.P.（2010） 【檢查】砷鹽 取本品0.1g，置比色管中，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml與鹽酸9.2ml，再加氯化亞錫溶液（取氯化亞錫22.5g，加鹽酸12ml，加熱使溶解）0.5ml，混勻，靜置30分鐘后，如顯色，與對照液（取每1ml中含As5?g的溶液0.3ml，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml與鹽酸8.9ml ，再加氯化亞錫溶液0.5ml，混勻，靜置30分鐘）比較，不得更深（0.0

64、015%）。,131,（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法,Ag（DDC）法,132,1. 原理,,Ag,OH-,,（膠態(tài)）,,,Ag,OH-,（膠態(tài)）,133,例 鹽酸丙卡特羅 Ch.P.（2010） 【檢查】砷鹽 取本品1.0g，加氫氧化鈣1.0g,加少量水，攪拌均勻，干燥后，先用小火熾灼使碳化，再在500~600℃熾灼成灰白色，放冷，加鹽酸8ml與水20ml溶

65、解后，依法檢查（附錄Ⅷ J 第二法），應(yīng)符合規(guī)定（0.0002%）。,134,古蔡氏法測砷瓶,Ag-DDC法測砷瓶,135,2. 用有機堿吸收產(chǎn)生的HDDC,USP 吡啶Ch.P. 三乙胺,+ 6,AsH3,As,+,3,+,·,136,3. 特點,* 適用于含Sb≤500?g的藥物,* 既可作砷鹽的限量檢查，又可 用于微量砷鹽的含量測定,137,次磷酸法 BP,原理,可用于硫化物、亞硫酸鹽、

66、含銻藥物中砷鹽的檢查，靈敏度低于古蔡氏法。,138,Zn、HCl、KI、SnCl2、HgBr2,Zn、HCl、KI、SnCl2、Ag-DDC,SnCl2,H3PO2,砷斑,膠態(tài)銀,膠態(tài)砷,游離砷,139,95：83. Ag-DDC法檢查砷鹽的原理為砷化氫與Ag-DDC吡啶作用，生成的是 A. 砷斑 B. 銻斑 C.

67、 膠態(tài)砷 D. 三氧化二砷 E. 膠態(tài)銀,,140,95：140. 古蔡氏法中，SnCl2的作用有 A. 使As5+→As3+ B. 除去H2S C. 除去I2

68、D. 組成鋅錫齊 E. 除去其他雜質(zhì),,,,141,97：79. 在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣 管中塞入醋酸鉛棉花的目的是 A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3,,142,9