2017藥物雜質(zhì)檢查

1、檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。這類雜質(zhì)多數(shù)結(jié)構(gòu)未知，常采用加硫酸呈色后與對(duì)照液比較的方法進(jìn)行檢查。 方法：藥物加H2SO4炭化后與對(duì)照液比較，同置白色背景前，平視觀察比較,九、易炭化物檢查法,對(duì)照液為：,控制藥物在生產(chǎn)過(guò)程或貯藏過(guò)程中產(chǎn)生有色雜質(zhì)限量的方法（一）目視比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液6種色調(diào)標(biāo)準(zhǔn)貯備液6種色調(diào)各10個(gè)色號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液,十、溶液顏色檢查法,不同比例,不同量水稀

2、釋,十、溶液顏色檢查法,對(duì)乙酰氨基酚乙醇溶液的顏色檢查,取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，如顯色，與棕紅色2號(hào)或橙紅色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深,（二）分光光度法單一波長(zhǎng)定量(限量)（三）色差計(jì)法全波長(zhǎng)范圍定量本法是通過(guò)色差計(jì)直接測(cè)定溶液的透視三刺激值，對(duì)其顏色進(jìn)行定量表述和分析的方法測(cè)色儀器一般為光電積分型色差計(jì),十、溶液顏色檢查法,檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項(xiàng)檢查檢查方法：比濁法，供試

3、品溶液與濁度標(biāo)準(zhǔn)液對(duì)照。對(duì)照液：濁度標(biāo)準(zhǔn)液,十一、澄清度檢查法,澄清：系指供試品溶液的澄清度相當(dāng)于所用溶劑或未超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液,與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較 濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液：硫酸肼＋烏洛托品→甲醛腙 （白色混濁） 濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 濁度標(biāo)準(zhǔn)液：5個(gè)級(jí)號(hào),,,H2O,H2O,（原理）,濁 度標(biāo)準(zhǔn)液制備原理： (CH2)6N4 + 6

4、H2O 6HCHO + 4NH3 HCHO + H2N-NH2 H2C=N-NH2 + H2O,,,,,（一）酸堿滴定法：以消耗酸或堿滴定液的毫升數(shù)作為限度標(biāo)準(zhǔn)。,十二、酸堿度檢查法,NaCl酸堿度檢查,,溴麝香草酚蘭2d,pH=6.0—7.6,（二）指示劑法：指示劑的變色pH范圍,十二、酸堿度檢查法,純化水的酸堿度檢查,10ml純化水

5、,,甲基紅2滴,溴麝香草酚蘭5滴,pH=4.2----6.2,不得顯紅,,pH=6.0----7.6,不得顯藍(lán),10ml純化水,（三）pH測(cè)定法：更準(zhǔn)確 藥典中規(guī)定對(duì)于酸堿度要求較嚴(yán)的注射液、供配制注射劑用的原料藥以及酸堿度會(huì)影響其穩(wěn)定性的藥物必須用酸度計(jì)測(cè)定pH值 注射用水的pH值應(yīng)為5.0～7.0,十二、酸堿度檢查法,殘留溶劑：原料藥或輔料生產(chǎn)以及制劑制備過(guò)程中使用的、在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑測(cè)定方法：GC,十三、

6、殘留溶劑測(cè)定法,《中國(guó)藥典》規(guī)定：某些中藥及其制劑需要進(jìn)行灰分檢查生理灰分：將純凈而無(wú)雜質(zhì)的中藥或其制劑經(jīng)粉碎后高溫?zé)胱浦粱一?，其?xì)胞組織及其內(nèi)含物（各種鹽類 ）成為灰燼而殘留在生理灰分相對(duì)穩(wěn)定的前提下，如果總灰分含量超限，則說(shuō)明藥品含有過(guò)多的泥沙（主含硅酸鹽）等外來(lái)雜質(zhì),十四、灰分檢查法,,總灰分：主要為生理灰分和少量允許存在的外來(lái)無(wú)機(jī)雜質(zhì)（泥沙等）酸不溶性灰分：總灰分加鹽酸處理后，得到的不溶于鹽酸的灰分灰分檢查：總灰分和酸不

7、溶性灰分,按化學(xué)成分分為：有機(jī)氯化合物、有機(jī)磷化合物、氨基甲酸酯、有機(jī)氮化合物、擬除蟲(chóng)菊酯、有機(jī)氟化合物、有機(jī)錫化合物等采用氣相色譜法測(cè)定中藥及其制劑中部分有機(jī)氯類、有機(jī)磷類和擬除蟲(chóng)菊酯類農(nóng)藥的限量,十五、農(nóng)藥殘留量檢查法,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則1.新藥中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目 經(jīng)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。制劑中主要控制在制備和貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等雜質(zhì)，一般不再檢

8、查原料中已檢查的雜質(zhì)。,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度(自學(xué)),（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則2.仿制藥中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目 根據(jù)已有標(biāo)準(zhǔn)確定，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)檢查模式與其原始開(kāi)發(fā)藥品不同或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，并申報(bào),一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則 （1）對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確

9、證其結(jié)構(gòu)。,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則 （2）共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)規(guī)定其比例。對(duì)于單一對(duì)映體，其可能共存的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,（一）雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定的原則3.確定藥品中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的原則

10、（3）對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度制訂依據(jù)1.應(yīng)考慮的因素 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；原料藥的來(lái)源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品所需成本和消費(fèi)者對(duì)藥品價(jià)格的承受力,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限度制訂依據(jù)2.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)毒性雜質(zhì)和毒性殘留溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)

11、定限度3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定,一、雜質(zhì)檢查項(xiàng)目與限度,雜質(zhì)限量：專屬性強(qiáng)、靈敏度和準(zhǔn)確度高雜質(zhì)定量：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍和耐用性,二、檢查方法的選擇與要求,（一）物理法利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異1.臭味及揮發(fā)性的差異2.顏色的差異,三、常用的檢查方法,3.溶解行為的差異 4.旋光法差異,（二）化學(xué)法1.酸堿性的差異,三、常用的檢查方法,硫酸阿托品中其他生物堿的檢

12、查,阿托品的堿性大于其他堿：阿托品＞山莨菪堿＞東莨菪堿、樟柳堿,要求：不得出現(xiàn)渾濁,（二）化學(xué)法2.氧化還原性的差異,三、常用的檢查方法,（二）化學(xué)法3.雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色,三、常用的檢查方法,鹽酸嗎啡中罌粟酸的檢查,取本品0.15g，加水5ml溶解后，加稀鹽酸5ml與三氯化鐵試液2滴，不得顯紅色。,（三）分光光度法1.紫外-可見(jiàn)分光光度法2.原子吸收分光光度法3.紅外分光光度法,三、常用的檢查方法,1.紫外分光光度法

13、 ①在藥物無(wú)吸收而雜質(zhì)有吸收的波長(zhǎng)測(cè)定吸收度，規(guī)定測(cè)得的吸收度不得超過(guò)某一限值 ②雜質(zhì)和藥物在一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)都有吸收是，可用藥物在某兩個(gè)波長(zhǎng)處的吸光度比值,規(guī)定：A310nm≯0.055,2.原子吸收分光光度法,用于超微量金屬元素的測(cè)定,3. 紅外分光光度法 用于藥物中無(wú)效或低效晶型的測(cè)定,A 晶型 C 晶型 在640cm-1 有強(qiáng)吸收 吸收很弱

14、 在662cm-1 吸收很弱 有強(qiáng)吸收 662cm-1 640cm-1 662cm-1 640cm-1 10%A晶型對(duì)照品 A2 A1 供試品 A2 A1 R = D1/D2 ＞ R’ = D’1/D’2,,,,,（四）色譜法 1.薄層色譜法（1）靈敏度法,

15、三、常用的檢查方法,異煙肼中游離肼的檢查,藥物前方與硫酸肼相同Rf值處，不得有黃色斑點(diǎn),顯色：對(duì)二甲氨基苯甲醛,（四）色譜法 1.薄層色譜法（2）限量法（雜質(zhì)對(duì)照法）,三、常用的檢查方法,雜質(zhì)對(duì)照法,雜質(zhì)斑點(diǎn)不得比對(duì)照品斑點(diǎn)更深,（3）選用可能存在的某種物質(zhì)作為雜質(zhì)對(duì)照品,適用：雜質(zhì)未完全確認(rèn)，或多種雜質(zhì)，能推斷出可能存在的雜質(zhì)，并能獲得該雜質(zhì)對(duì)照品,（4）供試品溶液自身稀釋對(duì)照法當(dāng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不能確定、或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)采用限于：

16、雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色相同或相近,供試液,,稀釋,對(duì)照液,,點(diǎn)樣、展開(kāi)、干燥、顯色,（高）,（低）,供試品溶液自身稀釋法,比較：供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色不得深于對(duì)照溶液所顯主斑點(diǎn)顏色（或熒光強(qiáng)度）,（5）對(duì)照藥物法適用：無(wú)合適雜質(zhì)對(duì)照品，或供試品雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色有差異可用與供試品相同的藥物作為對(duì)照品，此藥物所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好,2. 高效液相色譜法(HPLC),,（1）外標(biāo)法,（2）加校正因子

17、的主成分自身對(duì)照法,（3）不加校正因子主成分對(duì)照法,（4） 峰面積歸一化法,（5）內(nèi)標(biāo)法加校正因子測(cè)定,（1）外標(biāo)法需要雜質(zhì)對(duì)照品，進(jìn)樣量需精確控制,供試液：A雜對(duì)照液：A對(duì),,（2）面積歸一化法,適合于所有雜質(zhì)都能出峰，粗略測(cè)定雜質(zhì)峰面積可求出各峰（各組分）占總量的百分?jǐn)?shù),（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法,,分別測(cè)定,供試液對(duì)照液：供試液稀釋成與L相當(dāng)?shù)娜芤?（4）加校正因子的主成分自身對(duì)照法建立方法時(shí)，需要雜質(zhì)對(duì)照品；