藥物的雜質(zhì)檢查匯編

1、1,第三章 藥物的雜質(zhì)檢查,§1 藥物的雜質(zhì)與限量§2 雜質(zhì)的檢查方法§3 一般雜質(zhì)的檢查§4 特殊雜質(zhì)的檢查與鑒定方法,,,,,,,熟悉,了解,掌握,藥物中雜質(zhì)的來源和分類 雜質(zhì)限量的概念和計算 一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)檢查方法,藥物中雜質(zhì)鑒定方法,熱分析法基本原理及在雜質(zhì)研究中應用,本章學習要求,3,§1 藥物的雜質(zhì)與限量,4,雜質(zhì),任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。

2、 雜質(zhì)無治療作用影響藥物的穩(wěn)定性和療效甚至對人體健康有害。,,一.藥物的雜質(zhì)與純度,5,藥品純度,藥物的純潔程度, 反映藥品質(zhì)量的一項重要指標。主要由藥品質(zhì)量標準中的“檢查”項下的雜質(zhì) 檢查來控制。,,6,注意,藥物純度的評價,藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測定等作為一個有聯(lián)系的整體來評價藥物的純度。,,7,二、雜質(zhì)的來源,雜質(zhì)的來源,,生產(chǎn)過程,儲藏過程,,合成過程中,原料不純或反應不完全，中間體、副

3、產(chǎn)物在精制中未除盡制劑過程試劑、溶劑、還原劑殘留異構(gòu)體、多晶體使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì),8,毒性雜質(zhì):對人體有毒害的雜質(zhì),如重金屬、砷鹽信號雜質(zhì):一般無毒,含量多少反映藥物的純度,如氯化物、硫酸鹽,一般雜質(zhì):多種藥物生產(chǎn)或貯存過程中易引入雜質(zhì);含量高低與生產(chǎn)工藝水平有關(guān)。特殊雜質(zhì): 特定藥物生產(chǎn)或貯存過程中引入的, 隨藥物不同而改變,無機雜質(zhì):源于生產(chǎn)過程,如反應試劑, 配位體, 催化劑, 重金屬等有機雜

4、質(zhì):未反應完全的原料, 中間體, 副產(chǎn)物, 分解物 殘留溶劑:生產(chǎn)中使用有機溶劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,無機有機雜質(zhì)和殘留溶劑,三.雜質(zhì)的分類,毒性,來源,一般和特殊雜質(zhì),化學類別和特性,,有關(guān)物質(zhì),四、雜質(zhì)的限量,定義,藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。,計算,百分之幾或百萬分之幾（ppm）,表示,注意單位統(tǒng)一！,10,,,雜質(zhì)限量控制,11,12,例1 茶苯海明中氯化物檢查:取本品0.30g

5、置200ml量 瓶中, …加硝酸銀試液25ml, …取續(xù)濾液25ml置50ml納氏比色管中, …用水稀釋成50ml, …與標準氯化鈉溶液(10μg Cl/ml)1.5ml制成的對照液比較, 求氯化物限量。,13,例2 腎上腺素上酮體的檢查: 取本品0.2g,置100ml量瓶中, …在310nm處測定吸光度不得超過0.05, 酮體的百分吸收系數(shù)為435, 求酮體的限量。,14,例3 卡比馬唑片(規(guī)格5 mg)中甲巰咪唑檢查: 取本品2

6、0片, …置10 ml量瓶中, 加…至刻度, …作為供試品;另取甲巰咪唑?qū)φ掌? …制成100μg/ml溶液, 分別取上述兩溶液各10μl, 展開,顯色。供試液雜質(zhì)斑點顏色與對照品比較不得更深。求雜質(zhì)限量。,雜質(zhì)研究規(guī)范p102,有機雜質(zhì)在質(zhì)量 標準中項目名稱檢查項目的確定限度的確定檢查方法的選擇,雜質(zhì)檢查方法,化學法(顯色,沉 淀,產(chǎn)生氣體, 滴定法)色譜法(TLC, HPLC, GC)光譜法(U

7、V-vis, IR, AAS)熱分析法),§2 雜質(zhì)的檢查方法,16,腎上腺素中的“酮體”,利巴韋林中“有關(guān)物質(zhì)”,“雜質(zhì)吸光度”,,一. 雜質(zhì)研究規(guī)范,17,經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的, 并在批量生產(chǎn)中 出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。,根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項 目規(guī)定降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)的檢查項目,其可能共存的

8、其他對映體應作為雜質(zhì)檢查,,消旋體藥物,新藥,原料藥和制劑中的雜質(zhì),單一對映體藥物,當已有其單一對映體藥物法定質(zhì)量標準時, 應在該消旋體藥物質(zhì)量標準中設旋光度檢查項。,2.雜質(zhì)檢查項目的確定,針對性,18,3.雜質(zhì)限度的確定,根據(jù)每日劑量來制訂質(zhì)控限度有機雜質(zhì)的限度規(guī)定應包括：每一個已知雜質(zhì)、未知 雜質(zhì)及總雜質(zhì)。仿制藥品的雜質(zhì)限度，應與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比 研究。,,藥品安全＋生產(chǎn)可行＋批間波動＋藥品穩(wěn)定性,制訂雜質(zhì)限

9、度應考慮的因素,19,4. 雜質(zhì)檢查方法的選擇與驗證,專屬性:根據(jù)原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝及儲存條件，以中間體、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液、經(jīng)加速破壞性試驗后的樣品作為測試品進行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求。 采用HPLC法檢查有機雜質(zhì)時,常采用梯度洗脫檢測限: 要符合質(zhì)量標準中對雜質(zhì)限度的要求, 最 低檢測限不得大于該雜質(zhì)的報告限度。,,20,+,→,5-氯-水楊酸,2-氯-4

10、-硝基苯胺,氯硝柳胺,二.雜質(zhì)檢查方法 1.化學法(顯色反應）,21,雜質(zhì)：5-氯-水楊酸,紫色配合物,靈敏度法檢查,對照法檢查,鹽酸萘乙二胺,,,,,23,2.沉淀反應:鹽酸肼屈嗪中游離肼檢查,肼與芳醛產(chǎn)生腙沉淀,24,3. 生成氣體:NH34. 滴定法:如硫酸亞鐵中高鐵鹽檢查,25,2.色譜法:有關(guān)物質(zhì)檢查首選方法,TLC法:許多國家藥典用于藥物雜質(zhì)檢查(p105-107)雜質(zhì)對照供試品溶液自身稀釋對照雜質(zhì)對照品與供試品溶

11、液自身稀釋對照并用對照藥物,26,已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對照品供試品溶液; 一定濃度雜質(zhì)對照品溶液;分別點樣于同一硅膠薄層板上， 展開、定位;比較、判斷；確證色譜系統(tǒng)分離效能:雜質(zhì)對照 液與供試液成混合對照溶液。,⑴雜質(zhì)對照品法,供試液(10 mg/mL), 氟喹啉酸(30μg/mL), 混合對照液(1:1)各5μL, 點樣, 展開混合對照液: 環(huán)丙沙星與氟喹啉酸完全分離供試品中雜質(zhì)斑點

12、≯相應雜質(zhì)對照斑點(0.3%),例 鹽酸環(huán)丙沙星中氟喹啉酸檢查,28,⑵供試液自身稀釋對照法,雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定或無雜質(zhì)對照品供試液按限量要求稀釋至一定濃度 作為對照液供試液和對照液分別點樣、展開、定位供試液所顯雜質(zhì)斑點≯對照液所顯主斑點,29,,,如：吡羅昔康中有關(guān)物質(zhì)的檢查,供試液:20mg/mL對照液: 0.2mg/mL供試液與對照液點于同一薄層板;判斷:供試品溶液雜質(zhì)斑點顏色≯對 照液主斑點顏色,,稀釋 1

13、00倍,30,⑶雜質(zhì)對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用,雜質(zhì)有對照品:雜質(zhì)對照法檢查；未知雜質(zhì)或無對照雜質(zhì):供試液自身稀釋對照法檢查,31,,供試品溶液: 20mg/ml 對照溶液: 0.10 mg/ml 對照品溶液:3-甲基黃酮-8-羧酸 0.10 mg/ml判斷:供試品溶液雜質(zhì)斑點≯2個與對照品溶液相同的位置上所顯雜質(zhì)斑點的顏色≯對照品溶液主斑點，另一雜質(zhì)顏色≯對照

14、溶液主斑點。,例 鹽酸黃酮哌酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查,,,稀釋,,,32,無合適雜質(zhì)對照品或供試品顯示的雜質(zhì)斑點顏色與主成分斑點顏色有差異與供試品相同藥物作對照品。對照藥物中所含待檢雜質(zhì)符合限量要求,⑷對照藥物法,供試液1: 5mg/ml; 供試液2: 0.2mg/ml; 對照品(藥物): 5mg/ml點樣10μl; 展開、檢視；供試液1與對照液主斑點相同; 供試液1雜質(zhì)斑點顏色≯對照液對應雜質(zhì)斑點顏色供試液2只顯主斑

15、點,例 馬來酸麥角新堿中有關(guān)物質(zhì)檢查,34,該方法僅能定性或半定量薄層掃描法:定量分析,具有分離效能高、快速、簡便等特點,精密度和準確度不如HPLC法高,作為HPLC補充,用于無紫外吸收或不能用HPLC法分析的組分檢查,35,限量要求：規(guī)定雜質(zhì)斑點數(shù)和單一 雜質(zhì)量、雜質(zhì)總量,,36,HPLC法,外標法(雜質(zhì)對照品法)加校正因子的主成分自身對照法不加校正因子的主成分自身對照法面積歸一化法,(p108-110),37,⑴外標法(雜

16、質(zhì)對照品法),38,例 卡托普利及其片劑中卡托普利二硫化物檢查,供試品溶液: 0.5 mg/ml對照品溶液:卡托普利二硫化物對照品, 5 μg/ml混合溶液:卡托普利和卡托普利二硫化物對照品 0.1mg/ml和15 μg/ml適用性試驗:混合溶液; R > 4.0原料藥: 二硫化物含量≯1.0%, 片劑: 二硫化物含量≯3.0%卡托普利標示量,,39,⑵加校正因子的主成分

17、自身對照法,AS,CS:藥物對照品峰面積和濃度；AR,CR:雜質(zhì)對照品峰面積和濃度；,AS’, CS’:對照液(供試品稀釋液) 藥物峰面積和濃度；AX,CX:供試液中雜質(zhì)峰面積和濃度,適用于已知雜質(zhì)控制,雜質(zhì)校正因子,消除雜質(zhì)與主成分的響應因子可能不同所引起的測定誤差,40,例 紅霉素A中紅霉素B、C組分及有關(guān)物質(zhì)檢查,,稀釋,,供試品溶液: 4mg/ml 對照溶液: (0.2mg/ml)

18、 調(diào)靈敏度: 對照溶液, h主約為滿量程的 20% 進樣: 供試品溶液; 對照溶液 分析時間: 4t主 f紅霉素A 1.0; f紅霉素B 0.7; f紅霉素C 1.0; f紅霉素烯醇醚 0.09 判斷： A紅霉素B校正、 A紅霉素C校正<A紅霉素A對照液 A紅霉素烯醇醚校正≤0.6A紅霉素A對照液; 其他∑Ai≯A紅霉素A對照液,41,⑶不加校正因子的主成分自身對照法,AS, CS: 對照液(供試

19、品稀釋液) 藥物峰面積和濃度；AX,CX: 供試液中雜質(zhì)峰面積和 濃度；,適用于無雜質(zhì)對照品,42,供試品溶液: 0.4mg/ml 對照溶液: (0.4 μg/ml) 調(diào)靈敏度: 對照溶液, h主約為 滿量程的 25% 進樣: 供試品溶液; 對照溶液 分析時間: 2t主 判斷: Ai ≯ 0.25A對(0.25%), ∑Ai≯ A對

20、（1.0%）。,,例 利巴韋林中有關(guān)物質(zhì)的檢查,稀釋,,43,⑷面積歸一化法,適用于供試品中結(jié)構(gòu)相似, 相對含量較高且限度范圍較寬的雜質(zhì)含量粗略考查計算各雜質(zhì)峰面積占總峰面積百分率,44,GC 常受到樣品揮發(fā)性的限制;對于揮發(fā)性差或熱不穩(wěn)定的化合物, 雖然可以采取柱前衍生化試劑制備成衍生物或采用裂解、水解、硅烷化等方法預處理以增加其揮發(fā)性, 但畢竟增加了操作上的麻煩, 改變了原來樣品的面目, 而且不易復原。GC 僅用于檢查揮發(fā)性雜

21、質(zhì)和藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑殘留量,,45,GC法,揮發(fā)性雜質(zhì); 殘留溶劑的檢查同HPLC法標準溶液加入法: 精密加雜質(zhì)對照液到供試液中, 測雜質(zhì)含量, 扣除加入的對照液含量, 得供試液中雜質(zhì)含量,46,CE:快速、高效、進樣量小、分離模式多。目前受自身靈敏度和重復性的限制, 在藥物雜質(zhì)研究中的應用不普遍。超高效液相色譜法(UPLC , 粒徑105 kPa) 能顯著改善色譜峰的分離度和檢測靈敏度, 大大縮短分析時間, 適

22、用于微量復雜混合物的分離和高通量研究。LC-MS 法對色譜峰進行峰純度檢查, 以驗證分析方法的可靠性; 通過高分辨質(zhì)譜提供的元素組成信息和LC-MS-MS法提供的碎片離子信息推斷雜質(zhì)結(jié)構(gòu)LC-NMR:用于藥物中雜質(zhì)、藥物代謝的產(chǎn)物以及手性藥物的分析等,47,,藥物和雜質(zhì)紫外特征吸收 差異；地蒽酚中二羥基蒽醌檢查 二羥基蒽醌:λmax432nm； 地蒽酚:該波長下無吸收。,3.光譜法(UV),二羥基蒽醌的,規(guī)定：A432

23、≯0.12； 雜質(zhì)限量≤2.0%。,49,藥物中無效或低效晶形的檢查 晶形結(jié)構(gòu)不同，鍵長、鍵角發(fā)生不同程度變化 某些特征峰的頻率、峰形和強度差異。,IR,50,氯化物（硫酸鹽、鐵鹽）檢查 重金屬檢查 砷鹽檢查 干燥失重 熾灼殘渣 殘留溶劑,§3 一般雜質(zhì)檢查方法,p118-129,51,1. 原理

24、 （白色渾濁） 與一定量標準NaCl液同條件下產(chǎn)生的AgCl比較渾濁程度;標準氯化鈉溶液濃度:10?gCl/mL,一. 氯化物檢查法,2.方法,樣品管,對照管,,53,,3. 注意 平行試驗反應最佳條件 硝酸酸性 氯化物范圍: 50 mL供試液含Cl 50～80μg 觀察比較 襯于黑色背景自上而下觀察； 暗處放置5

25、min。,54,二、硫酸鹽檢查法,標準：100μg SO42-/ml,紅色,標準：10μgFe/ml,三、鐵鹽檢查法（硫氰酸鐵法）,55,四、重金屬檢查法 (Pb),實驗條件（溶液pH）下, 與硫代乙酰胺或硫化鈉 作用呈色的金屬。 檢查重金屬時以Pb為代表,56,1. 硫代乙酰胺法,,條件 介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 試劑：CH3CSNH2 雜質(zhì)對照液：Pb(NO3)2 (10µg/ml

26、) 靈敏度范圍： 10~20 ?g/ 27ml,黃色至棕黑色混懸液,原理:,57,2. 熾灼后的硫代乙酰胺法,58,3. 硫化鈉法,59,,,,五.砷鹽檢查法（古蔡氏法）,原理：Zn與酸產(chǎn)生新生態(tài)氫，與藥物中微量砷鹽生成 揮發(fā)性AsH3，遇HgBr2試紙產(chǎn)生黃色至棕色砷斑,,60,方法：古蔡氏法檢砷器,8cm,,,有孔玻璃旋塞,導氣管,AsH3發(fā)生瓶,,,,,溴化汞試紙,,醋酸鉛棉花(60mg),,HCl Zn 粒碘

27、化鉀試液酸性氯化亞錫試液,生成砷斑,吸收硫化氫氣體,61,討論標準砷溶液: As2O3配制貯備液，臨用前稀釋成1μgAs/mL酸性SnCl2: As5+→As3+,62,KI作用： As 5+→As 3+ ，KI→I2→I－,,Zn2+不斷被消耗使生成AsH3的反應向右進行。,63,PbAc2棉花作用：排除硫化物干擾。 樣品或Zn粒中含硫化物時，酸性溶液中產(chǎn)生 H2S 氣體能與HgBr2試紙作用產(chǎn)生色斑。 H2S與

28、PbAc2反應生成PbS沉淀留在棉花上,64,二乙基二硫代氨基甲酸銀法[Ag(DDC)法],,紅色膠態(tài)銀,,,目視比色法,510nm 測定A值,65,,,線性范圍：1～10μg/40ml含銻藥物不干擾測定用于砷鹽的限量檢查和微量 砷鹽的含量測定,66,干燥失重: 規(guī)定條件下，藥品經(jīng)干燥減失量(%) 檢查藥物中水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。 恒重:供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重差異 ≤0.3 mg,六、干燥失

29、重法,67,測定方法,68,有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物加熱分解后，高溫熾灼所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的硫酸鹽。,,0.1%～0.2%,七、熾灼殘渣,69,殘留溶劑：在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。 填充柱檢查方法：GC法 毛細管柱檢測

30、器：FID ECD ：含鹵素殘留溶劑,,八、殘留溶劑法,70,藥品中常用殘留溶劑,71,用待測物色譜峰計算，填充柱n>1000；毛細管柱 n>5000 待測物與鄰峰R>1.5； 內(nèi)標法：對照液進樣5次，所得待測物與內(nèi)標物峰 面積之比的RSD≯5%； 外標法：所得待測物峰面積的RSD≯10%,系統(tǒng)適用性試驗,72,測定方法,頂空進樣： 樣品溶液于密閉

31、容器中， 一定溫度下加熱一段時 間， 氣液達平衡， 取氣相部分進行GC， 測定樣品上方蒸氣中組分 在原樣品中含量 免去樣品萃取、濃集等， 避免供試品中非揮發(fā)組分對 色譜柱的污染,74,頂空平衡時間30～60min; 平衡溫度低于溶解供試品所用溶劑沸點10℃以下水溶性藥物：水為溶劑； 非水溶性藥物：二甲亞砜(DMSO), N,N-二甲基甲酰胺(DMF)對照液和供試液的基質(zhì)差異用標

32、準加入法消除,75,76,特殊雜質(zhì)研究規(guī)范特殊雜質(zhì)鑒定合成雜質(zhì)對照品法色譜制備雜質(zhì)對照品法,§4 特殊雜質(zhì)檢查與鑒定方法,77,超過鑒定限度的雜質(zhì):確定來源,推測可能結(jié)構(gòu), 判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響;穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應做相應的結(jié)構(gòu)鑒定。有關(guān)物質(zhì)的定性研究:獲得有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)信息; 其形成過程的分析:設法避免該雜質(zhì)產(chǎn)生,或經(jīng)純化使之含量降至最低。,《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》2005

33、年,78,藥物中有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的步驟,采用不同分離機制的色譜分離方法檢測有關(guān)物質(zhì), 結(jié)合合成、制備路線與MS的檢測推測有關(guān)物質(zhì)的可能結(jié)構(gòu), 然后取可能存在的雜質(zhì)(如合成過程中的原料、中間體等)與含雜質(zhì)的藥物進樣, 在相同的色譜條件下考查已知化合物與該雜質(zhì)的保留時間是否一致; 也可將已知化合物加入含雜質(zhì)的藥物中, 考查擬確定的雜質(zhì)峰面積是否有變化。利用DAD, 觀察擬定性的有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收, 或與已知化合物的紫外吸收光譜進行對比,

34、分析該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中可能存在的官能團。,79,采用GC-MS 或LC-MS-MS聯(lián)用技術(shù), 為有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確定提供相關(guān)信息; 或利用LC-IR和LC-NMR等聯(lián)用技術(shù), 在不分離雜質(zhì)的情況下在線獲得雜質(zhì)的IR 和NMR 圖譜; 或利用制備型色譜獲得有關(guān)物質(zhì)的樣品, 然后通過IR、MS、NMR 的檢測, 確定有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。合成已知結(jié)構(gòu)的有關(guān)物質(zhì), 并與藥物雜質(zhì)的色譜數(shù)據(jù)和光譜信息進行對照, 以確定有關(guān)物質(zhì), 并建立其定量測定方法。,80

35、,特殊雜質(zhì)研究規(guī)范,定性或結(jié)構(gòu)確證表觀含量≥0.1%雜質(zhì)<0.1%強烈生物作用雜質(zhì)或毒性雜質(zhì),81,特殊雜質(zhì)鑒定,合成雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)量較小，分離純化困難比較色譜性質(zhì)、UV特征和MS鹽酸非索非那定中雜質(zhì)鑒定:長期留樣雜質(zhì)2增加1.53%, 采用LC-MS鑒定,82,83,84,中間體水解得雜質(zhì)2，HPLC測定合成的雜質(zhì)2，與留樣中雜質(zhì)2 比較tR,85,86,色譜制備雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)量較大，分離雜質(zhì)元素分析，UV、I

36、R、NMR和MS確證炎琥寧有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定有關(guān)物質(zhì)檢查雜質(zhì)1制備雜質(zhì)1結(jié)構(gòu)鑒定,87,有關(guān)物質(zhì)檢查,88,雜質(zhì)1制備,制備色譜制備；分段收集含雜質(zhì)流出液；流出液用乙酸乙酯萃取，水浴旋蒸揮干即得,89,雜質(zhì)1結(jié)構(gòu)鑒定,炎琥寧和雜質(zhì)1單體UV、IR、NMR和LC-MS,90,UV,炎琥寧λmax 251nm雜質(zhì)1λmax 264nm: C15形成羧基，共軛體系增長,91,IR,雜質(zhì)1：內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，形成兩個羧基νOH 344

37、4 cm-1;νCH 2927 cm-1;νCH 2854 cm-1νC=O 1719 cm-1;νC=C 1614 cm-1νC-O 1407 cm-1;νC-O-C 1165 cm-1,92,NMR,雜質(zhì)1 13C-NMR：6 個δC=O (C15,C16,C1’, C4’,C1’’, C4’’), 比炎琥寧多1個, 即C15 形成羧基, δ 70.4 →δ 166.4; 1H-NMR：低場活潑氫(羧基氫)4 個, 是PS

38、DS 兩倍 雜質(zhì)1 與炎琥寧母核一致6 個烯碳 (C8, C11,C12, C13, C14, C17), 2 個CH3 (C18, C20), 3 組單質(zhì)子烯氫 (δ 6.25, 5.98, 5.79),,93,LC-MS,LC-ESI/TOFMS ：炎琥寧和雜質(zhì)1分子量分別532.23100與564.22216;LC-ESI/MSn(雜質(zhì)1) : MS1 ：m/z 587.2 [M+Na]+; MS2