endophilin_a1的功能和作用機制及與認知功能的關系

1、收稿日期:2011－05－07修回日期:2011－09－08作者簡介:羅崢(1984－)，女，碩士研究生。通信作者:徐曉云，教授，碩士生導師，主要從事糖尿病認知功能損害和癡呆的臨床與基礎研究。Email:xxyl95211@163com。EndophilinA1的功能和作用機制及與認知功能的關系羅崢綜述徐曉云審校同濟大學附屬上海市東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海市200120摘要:最近國內(nèi)外研究提示endophilinA1在多種認知功能損害性疾病

2、，如阿爾茨海默病(AD)和糖尿病認知功能損害中異常表達。EndophilinA1是一種廣泛表達于腦的突觸前神經(jīng)終末的胞漿蛋白，在突觸囊泡的內(nèi)吞回收，尤其是網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞(CMVE)過程中起重要作用。研究認為其本身可能調(diào)節(jié)Aβ的生成，也可能通過CMVE來影響腦內(nèi)Aβ的生成與釋放，提示其與AD的發(fā)病有關。此外，endophilinA1在糖尿病認知功能損害的大鼠腦內(nèi)表達下調(diào)。本文就近年來endophilinA1的研究進展作一綜述。關鍵

3、詞:EndophilinA1突觸囊泡網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞認知損害眾所周知，為了保證神經(jīng)沖動信號持續(xù)、有效地傳遞，負責遞質(zhì)轉(zhuǎn)運的囊泡需快速地回收到突觸膜，等待釋放，將突觸前的電信號轉(zhuǎn)為化學信號傳到突觸后膜。遞質(zhì)回收實質(zhì)是一種細胞內(nèi)吞作用，神經(jīng)細胞自有一套特殊而有效的突觸復合物裝置來完成這一囊泡回收過程。網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞(clathrinmediatedvesicleendocytosis，CMVE)主要在突觸前復合物中參與突觸囊泡的回

4、收，這也是海馬神經(jīng)元突觸囊泡回收最主要的機制［13］。EndophilinA1作為突觸囊泡內(nèi)吞回收蛋白家族中的一員，最主要的功能是參與網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞，因其作用機制復雜，目前尚未明確。最新研究提示endophilinA1的異常表達與多種認知功能損害性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)，精神發(fā)育遲滯(mentalretardation，MR)及糖尿病認知功能損害等有關，提示認知功能損害疾病可能存在新的

5、發(fā)病機制。1EndophilinA1概述11家族成員Endophilin家族分為A和B亞家族，其中A亞家族中有3個成員:A1、A2、A3B亞家族有2個:B1、B2。EndophilinA1是endophilin家族A亞家族中的一員，為含有SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白，具有高度保守的種屬性，又命名為EEN2B1、SH3GL2、SH3p4、endophilinⅠ和EA1。它選擇性地高表達于包括枕葉、額葉、顳葉皮質(zhì)和小腦

6、皮質(zhì)的神經(jīng)元，而在胼胝體、下丘腦蓋和脊髓僅有很低的表達［4］，位于突觸前神經(jīng)末梢。此外，還表達于睪丸組織。12基本結(jié)構(gòu)EndophilinA1與其他endophilin家族成員具有一些共同的結(jié)構(gòu)特點，即羧基(C)端含有一個SH3結(jié)構(gòu)域，與已知接頭蛋白(如Grb2、Drk、Sem5等)的SH3結(jié)構(gòu)域同源性達70%，能與富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域(prolinerichdomains，PRD)的蛋白質(zhì)結(jié)合氨基(N)端含有一個BAR(BinAmphip

7、hysinRvs)結(jié)構(gòu)域，由含有21個氨基酸的兩性α螺旋和卷曲樣卷曲(coiledcoil，CC)結(jié)構(gòu)組成，中央為一段短的鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)其中N端結(jié)構(gòu)具有溶血磷脂酸脂?；D(zhuǎn)移酶(lysophosphatidicacidacyltransferase，LPAAT)活性，通過與LPA和PA結(jié)合起作用。大鼠endophilinA1，是由Sh3gl2基因編碼的含有352個氨基酸、分子量約為40kDa的胞漿蛋白(UniProtNoO35179)。氨基酸

8、290349為SH3區(qū)，18249為BAR區(qū)，6087為CC區(qū)。通過其CC結(jié)構(gòu)區(qū)相互作用，單個分子的內(nèi)吞蛋白A1形成二聚體，并以這種形式存在和發(fā)揮作用［5］，見表1。2EndophilinA1的功能及作用機制21EndophilinA1與網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞(CMVE)及主要作用機制網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞是神經(jīng)細胞，尤其是海馬神經(jīng)元突觸囊泡內(nèi)吞最常見的方式［13］。EndophilinA1作為CMVE的輔助因子之一，通過與dynami

9、n1和synaptojanin這兩個同樣在CMVE中發(fā)755國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志2011年第38卷第6期神經(jīng)沖動的傳導障礙，進而表現(xiàn)為神經(jīng)功能受損。目前，一些研究提示endophilinA1可能與認知功能損害有關，主要集中在阿爾茨海默病，精神發(fā)育遲滯和糖尿病認知功能損害。31EndophilinA1與阿爾茨海默病(AD)β淀粉樣蛋白(βAmyloid，Aβ)是AD病理學特征物老年斑(senileplaques，SPs)的主要成分之

10、一，其在神經(jīng)元細胞外的沉積是AD最重要的病因，endophilinA1及其參與的網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞與Aβ的產(chǎn)生密切相關［17］。Schbel等［18］和Lichtenthaler等［19］利用表達克隆(expressioncloning)篩查發(fā)現(xiàn)endophilinA1和endophilinA3是極強地刺激淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursprotein，APP)脫落(shedding)的激動劑，通過減少APP的內(nèi)吞而增加細

11、胞表面的APP。我們知道，APP經(jīng)α分泌酶(αsecretase)裂解的產(chǎn)物不具有神經(jīng)元毒性而進入內(nèi)吞小體內(nèi)的APP由β分泌酶(βsecretase)裂解產(chǎn)生神經(jīng)元毒性的Aβ。抑制網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞能降低腦間質(zhì)液(interstitialfluid，ISF)的Aβ水平，而提高突觸活性的刺激則促進APP內(nèi)吞，腦間質(zhì)液Aβ水平增高［20］。由此可見，endophilinA1本身可能調(diào)節(jié)Aβ的生成，也可能通過網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞來影響腦

12、內(nèi)Aβ的生成與釋放，提示其與AD發(fā)病的復雜聯(lián)系，可能成為AD治療的新靶點。最近，Ren等［21］采用Westernblot和免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)，AD病人顳葉皮質(zhì)中endophilinⅠ表達較正常對照者增加。此研究用Aβ和Aβ結(jié)合的酒精脫氫酶(amyloidbbindingalcoholdehydrogenase，ABAD)共同處理AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其顳葉皮質(zhì)及海馬區(qū)的endophilinⅠ表達上調(diào)。我們知道，AβABAD相互作用會增加

13、神經(jīng)元的應激，并導致學習和記憶能力受損，但其促進endophilinⅠ表達的機制尚不清楚。他們在轉(zhuǎn)染的小鼠原代培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，endophilinⅠ的表達增強了生發(fā)中心激酶樣激酶(germinalcenterkinaselikekinase，GCK)活性進而激活JNK，導致神經(jīng)元的死亡。這一研究尚不能確定endophilinⅠ表達上調(diào)是否為AD發(fā)病中的特異性反應，或僅僅是一種普遍的應激反應，因而endophilinⅠ是否在退行性認

14、知疾病中扮演重要角色仍待進一步研究。32EndophilinA1與精神發(fā)育遲滯(MR)Akiko等［22］發(fā)現(xiàn)突觸前oligophrenin(OPHN，Rho基因連鎖的智能發(fā)育遲滯蛋白，編碼RhoGTP酶激活蛋白，對突觸囊泡的有效內(nèi)吞有重要作用)通過其PRD結(jié)構(gòu)域與endophilinA1的SH3結(jié)構(gòu)域相互作用而影響突觸轉(zhuǎn)運功能，并由此推測SV內(nèi)吞功能障礙可能是OPHN連鎖的精神發(fā)育遲滯(OPHN1linkedmentalretarda

15、tion，OLMR)的發(fā)病機制之一。33EndophilinA1與糖尿病認知功能損害國內(nèi)金花等［23］在對有認知功能損害的早期糖尿病大鼠海馬組織蛋白質(zhì)組學的研究中發(fā)現(xiàn)endophilinA1表達缺失，提示突觸囊泡的內(nèi)吞回收蛋白表達缺陷可能參與了糖尿病認知功能損害的發(fā)病。這一發(fā)現(xiàn)為探討糖尿病認知功能損害的發(fā)病機制提供了新的思路，值得進一步的實驗證實與機制研究。4總結(jié)EndophilinA1作為網(wǎng)格蛋白介導的囊泡內(nèi)吞的重要輔助因子，其BAR

16、結(jié)構(gòu)域的功能十分重要，但具體作用環(huán)節(jié)與方式仍有待進一步的研究來明確。人類的認知功能損害包括AD、糖尿病認知功能損害等一大類疾病，其發(fā)病機制復雜不明。EndophilinA1在這些疾病中的表達異常已初見報道，提示其可能成為探討認知功能損害發(fā)病機制的新的研究方向。參考文獻［1］BjrnG，BenjaminO，StephenJR，etalClathrinmediatedendocytosisisthedominantmechanismofv

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