dpp4與β細(xì)胞功能探討ppt課件

1、本幻燈片適用于中小型會(huì)議，闡述了安立澤與beta細(xì)胞功能的探討，也提到了磺脲類藥物可能對(duì)beta細(xì)胞的不利影響，本幻燈片納入了2014年ADA SAVOR關(guān)于beta細(xì)胞功能保護(hù)的數(shù)據(jù),,,DPP4抑制劑與β細(xì)胞功能探討,137.908,022-2015/08/05,2,目錄,,2型糖尿病永遠(yuǎn)的痛：β細(xì)胞,,,傳統(tǒng)降糖藥物無法阻止或逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能,沙格列汀對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用,Rhodes CJ. Science. 2005 Jan 21

2、;307(5708):380-4.,β細(xì)胞減少及功能衰竭是2型糖尿病的核心病理生理缺陷,正常,2型糖尿病,單純性肥胖,Yoneda S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):2053-61.,隨著T2DM疾病進(jìn)展，β細(xì)胞顯著減少,Rahier J, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.Henquin JC

3、, et al. Diabetologia. 2011 Jul;54(7):1720-5.,T2DM患者胰腺β細(xì)胞顯著減少，α細(xì)胞無顯著變化,Cryer PE. Endocrinology. 2012 Mar;153(3):1039-48.,β細(xì)胞的減少和功能障礙，同時(shí)引起高血糖和低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,病理狀態(tài)(β細(xì)胞功能障礙)：血糖降低時(shí)，胰高糖素釋放不會(huì)相應(yīng)增加，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加血糖升高時(shí)，胰島素釋放不會(huì)相應(yīng)增加，胰高

4、糖素釋放不會(huì)減少，導(dǎo)致持續(xù)高血糖,生理狀態(tài)(β細(xì)胞功能正常)：血糖降低時(shí)，胰島素釋放減少，胰高糖素釋放增加，導(dǎo)致血糖升高，恢復(fù)正常血糖升高時(shí)，胰島素釋放增加，胰高糖素釋放減少，導(dǎo)致血糖降低，恢復(fù)正常,β細(xì)胞減少是否能被阻止？,β細(xì)胞不足導(dǎo)致高血糖,,高血糖導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙,,β細(xì)胞進(jìn)一步減少,我們能否阻止β細(xì)胞減少？,目錄,,2型糖尿病永遠(yuǎn)的痛：β細(xì)胞,,,傳統(tǒng)降糖藥物無法阻止或逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能,沙格列汀對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用,UKPD

5、S group. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-58. UKPDS group. Lancet. 1998;352(9131)854-65.,UKPDS研究：隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，二甲雙胍無法阻止β細(xì)胞功能下降，且血糖逐漸上升,Maedler K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):501-6.,促泌劑可能導(dǎo)致β細(xì)胞調(diào)亡,Shin MS, et al.

6、 Diabetes Technol Ther. 2012 Nov;14(11):1033-42.,磺脲類藥物治療時(shí)間與β細(xì)胞功能障礙相關(guān),多變量分析結(jié)果顯示，在校正糖尿病病程及C肽水平隨訪時(shí)間后，磺脲類藥物的治療時(shí)間是唯一與C肽水平下降顯著獨(dú)立相關(guān)的因素OR=1.230(95%Cl 1.007-1.052),P=0.042,一項(xiàng)納入504例T2DM患者的回顧性分析，患者起始C肽濃度>0.6ng/ml，且至少做過2次C肽檢查(檢查時(shí)

7、間間隔至少2年)，將患者分為2組：C-肽水平下降組(n=259)與C-肽水平未下降組(n=245),王慶美, 等. 中國(guó)糖尿病雜志. 2011; 19(4):307-10.,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：磺脲類藥物可能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡，且呈時(shí)間-劑量依賴性增加,目錄,,2型糖尿病永遠(yuǎn)的痛：β細(xì)胞,,,傳統(tǒng)降糖藥物無法阻止或逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能,沙格列汀對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用,Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-

8、705. Idris,Donnelly R,Diabetes Obes Metab.2007;9:153-65.Barnett A.Int J Clin Pract.2006;60:1454-70.,安立澤®通過對(duì)α、β細(xì)胞雙重作用機(jī)制，葡萄糖依賴性降糖,胰腺,胃腸道,進(jìn)食,β細(xì)胞,α細(xì)胞,凈效應(yīng)：血糖,,GIP,GLP-1,GLP-1,DPP-4酶滅活腸促胰素GLP-1和GIPDPP-4抑制劑抑制DPP-4酶從而延

9、長(zhǎng)腸促胰素活性,DPP-4酶,2013 EASD Poster 43,GLP-1和DPP-4抑制劑可改善棕櫚酸酯誘導(dǎo)的胰島超微結(jié)構(gòu)改變,*P<0.05 vs 其他組RER：粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),*P<0.05 vs 其他組#P<0.05 vs 對(duì)照組、棕櫚酸酯,Poucher SM, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Oct;14(10):918-26.,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(小鼠模型)顯示：沙格列汀

10、可增加β細(xì)胞數(shù)量和面積,STZ組β細(xì)胞量下降85%(B組)研究結(jié)束時(shí)，接受DPP-4抑制劑治療組β細(xì)胞量增加23-223%(C-F組)沙格列汀預(yù)治療(D組)和造模后治療(F)組均有效改善β細(xì)胞量和面積，表明具有保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞效應(yīng),賦形劑STZ 50mg/kgSTZ+西格列汀10mg/kg(第1天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第1天)STZ+西格列汀10mg/kg(第11天)STZ+沙格列汀10mg/kg(第11天),

11、DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1649-55.,臨床研究顯示：沙格列汀治療顯著改善胰島β細(xì)胞功能,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and β-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study. ADA. 2014,SAVOR研究：

12、沙格列汀顯著降低血糖不穩(wěn)定性，可能保護(hù)β細(xì)胞功能,HOMA-2β：胰島素分泌指數(shù)，用于評(píng)估β細(xì)胞功能,SAVOR研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，沙格列汀治療顯著降低血糖的不穩(wěn)定性(OR 0.60; 95%Cl 0.57-0.65; P<0.001),*口服降糖藥劑量增加定義為：口服降糖藥劑量增加≥0.5%#胰島素劑量增加定義為：胰島素劑量增加≥ 25%,Impact of treatment with saxagliptin on

13、 glycemic stability and β-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study. ADA. 2014,SAVOR研究：沙格列汀可減少β細(xì)胞功能的惡化,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and β-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study. ADA. 2014,

14、SAVOR研究：沙格列汀可能延緩糖尿病的疾病進(jìn)展,沙格列汀可減少β細(xì)胞功能的下降，從而可能延緩糖尿病的疾病進(jìn)展,2014 ADA 2416 -P,相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的β細(xì)胞功能,納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，F(xiàn)BG＞9.0mmol/L，HbAc>8.5%。隨機(jī)加用沙格列汀(5mg QD或阿卡波糖(50mg TID)治療12個(gè)月,β細(xì)胞減少是T2DM的核心病理生