GLP-1受體激動劑、DPP4抑制劑對2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響.pdf

1、背景：
　　自從1910年Maynard教授提出糖尿病與腫瘤可能相關的概念以來，已有大量基礎研究以及臨床研究證實2型糖尿病與腫瘤具有許多潛在的共同危險因素，如炎癥因素、免疫因素、遺傳因素、環(huán)境因素等，這使2型糖尿病患者與非糖尿病患者相比更加容易罹患腫瘤，兩種疾病之間呈正相關。由于上述原因，2型糖尿病以及2型糖尿病合并腫瘤患者的降糖治療方案選擇對其腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響成為大家近年來研究的熱點。目前，臨床中廣泛使用的新型降糖藥物GLP-

2、1受體激動劑和DPP4抑制劑也不例外，其對2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生與發(fā)展的影響也備受關注?，F(xiàn)雖有研究已證實GLP-1受體激動劑的使用并不增加2型糖尿病患者新生腫瘤（如胰腺癌、甲狀腺癌等）風險，但GLP-1受體激動劑對已有腫瘤的影響卻鮮有研究。然而，另一種新型降糖藥物DPP4抑制劑雖也有研究提到其并不會影響2型糖尿病患者新生腫瘤風險，但該研究卻具有一定的局限性，其結果必須謹慎看待。首先，該研究納入了DPP4抑制劑聯(lián)合用藥的臨床試驗進行分析，

3、而我們認為DPP4抑制劑與其他降糖藥物的聯(lián)合應用可能會影響該研究結果準確性;其次，納入的臨床試驗并未把腫瘤的新生作為主要觀察終點，這可能導致了數(shù)據(jù)的遺漏;再者，該研究并未對DPP4抑制劑是否影響某一特定腫瘤的新生風險進行具體亞組分析。
　　目的：
　　1、通過體外細胞實驗觀察GLP-1受體激動劑對乳腺癌、結腸癌、胰腺癌三種腫瘤細胞增殖與遷移的影響，以期為2型糖尿病合并腫瘤患者使用GLP-1受體激動劑是否安全提供重要參考。

4、r>　　2、將聯(lián)合用藥臨床試驗排除以后，通過meta分析增加臨床試驗樣本量，提高數(shù)據(jù)的可信性，從而對2型糖尿病患者使用DPP4抑制劑是否影響腫瘤新生風險進行評估，并對特定腫瘤的新生風險，如皮膚癌、肝癌進行亞組分析，以期為臨床決策提供參考。
　　方法：
　　實驗分為兩部分，第一部分為基礎研究，選取乳腺癌MDA-MB-231細胞、結腸癌HCT116細胞、胰腺癌HS766T細胞三種腫瘤細胞作為實驗研究對象，每種細胞分為對照組、二甲

5、雙胍組、艾塞那肽組，利用CCK-8分別檢測3種腫瘤細胞艾塞那肽干預72小時后各個組別的增殖能力;利用Transwell小室法觀察培養(yǎng)12小時后3種腫瘤細胞各個組別的遷移能力。
　　第二部分為臨床研究，我們使用計算機檢索Embase、Pubmed、Cochrane數(shù)據(jù)庫中用英文發(fā)表的所有與DPP4抑制劑長期治療2型糖尿病有效性和安全性的隨機臨床試驗文獻，未公開發(fā)表但已完成的臨床試驗在Clinicaltrials數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索日期

6、截止至2013年04月30日。我們從這些臨床試驗中采集DPP4抑制劑致癌數(shù)據(jù)后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager(RevMan)，version5.1(The Nordic CochraneCentre，Copenhagen，Demark)軟件進行數(shù)據(jù)分析，使用I2統(tǒng)計評估各研究之間的異質(zhì)性，通過隨機效應模型計算OR值，從而評估2型糖尿病患者使用DPP4抑制劑是否增加腫瘤新生風險。
　　結果：
　

7、　GLP-1受體激動劑艾塞那肽可以抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞(P＜0.01)和結腸癌HCT116細胞增殖(P＜0.05)，對胰腺癌HS766T細胞增殖無影響(P＞0.05);其還可以抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞(18.10±5.82，P＜0.01)和結腸癌HCT116細胞遷移(21.20±5.35，P＜0.05)，但是GLP-1受體激動劑艾塞那肽卻可以顯著增加胰腺癌HS766T細胞遷移（165.40±21.66，P＜0.0

8、1）。
　　26項臨床試驗在DPP4抑制劑組和對照組都報告了腫瘤的新生，腫瘤新生總數(shù)為113人(DPP4抑制劑組72人，對照組41人)?？傮w腫瘤合并結果分析其異質(zhì)性檢驗為(I2=19％，P=0.20)，DPP4抑制劑組與對照組相比，并沒有出現(xiàn)腫瘤新生風險的增加(OR=0.96，95％CI0.58-1.61)。在亞組分析中報道皮膚癌的研究有8個，報道肝癌的研究有4個。皮膚癌合并結果顯示沒有異質(zhì)性(I2=0％，P=0.53)，DPP4

9、抑制劑組皮膚癌發(fā)生率與對照組相比沒有顯著增加(OR=1.00，95％CI0.39-2.54)。肝癌合并結果其異質(zhì)性檢驗(I2=0％，P=0.91)，DPP4抑制劑組與對照組相比肝癌發(fā)生率也沒有顯著增加(OR=0.85,95％CI0.17-4.22)。
　　結論：
　　從以上結果我們可以推測，2型糖尿病合并乳腺癌、結腸癌患者可以使用GLP-1受體激動劑，但2型糖尿病合并胰腺癌患者卻不易使用;且2型糖尿病患者使用DPP4抑制劑并