胰島素和其他降血糖藥

1、1,34.胰島素和其他降血糖藥,藥學(xué)院 藥理教研室,1,2,2,糖尿病Diabetes Mellitus，DM,是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用引起的內(nèi)分泌代謝障礙性疾病。 其基本病理生理改變是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)以及繼發(fā)的水、電解質(zhì)代謝紊亂。 臨床表現(xiàn)三多一少（多飲、多食、多尿，體重下降）和高血糖。,3,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),負(fù)荷后2h血糖,空腹血糖,空腹血糖受損（IFG）,糖耐量受損

2、（IGT ）,糖尿病前期（pre-diabetes）,4,4,糖尿病流行病學(xué),為當(dāng)前全球發(fā)病率、病死率最高的5種疾病之一。 目前全球有DM病人2.2億，中國(guó)超過(guò)9000萬(wàn)，發(fā)病率2.5％，年增新發(fā)病人近百萬(wàn)。1型DM與病毒感染有關(guān)，冬、春季發(fā)病率高，兒童多見(jiàn)。,5,世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）,是由世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟于1991年共同發(fā)起的，定于每年的11月14日，其宗旨是引起全球?qū)?/p>

3、糖尿病的警覺(jué)和醒悟,6,世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）,1992年--糖尿?。阂粋€(gè)與所有國(guó)家所有人有關(guān)的健康問(wèn)題1993年--糖尿病兒童與成長(zhǎng)1994年--糖尿病與老年1995年--糖尿病和教育，降低無(wú)知的代價(jià)1996年--胰島素與生命1997年--全球的覺(jué)醒：改善生命的關(guān)鍵1998年--糖尿病人的權(quán)利1999年--糖尿病的代價(jià)2000年--新千年糖尿病和生活方式2001年--糖尿病心血

4、管疾病與社會(huì)負(fù)擔(dān),2002年--糖尿病與您的眼睛：不可忽視的危險(xiǎn)因素2003年--糖尿病損害腎臟2004年--糖尿病與肥胖2005年--糖尿病與足部護(hù)理2006年--糖尿病與脆弱人群 2007年--關(guān)心兒童和青少年糖尿病2008年--青少年兒童的糖尿病 2009年--糖尿病預(yù)防與教育 2010年--糖尿病教育與預(yù)防 2011年--應(yīng)對(duì)糖尿病，立即行動(dòng) 2012年--糖尿?。罕Ｗo(hù)我們的未來(lái),7,7,糖尿病分類,1型糖尿

5、病 IDDM2型糖尿病 NIDDM 90%以上 （非胰島素依賴型糖尿?。?8,2型糖尿病,患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蚪档?，80％患者伴有肥胖。 胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低的主要原因。,9,9,10,10,糖尿病足 末梢神經(jīng)病變，下肢供血不足，細(xì)菌感染、外傷等因素，引起足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽。,12,12,第一節(jié) 胰島素,Insulin：是胰島β細(xì)

6、胞分泌的一種多肽類激素，由A、B兩條多肽鏈組成。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，目前已人工合成?？蓪⒇i胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素 。,13,Charles Best,14,15,15,[來(lái)源與化學(xué)],1、來(lái)源：胰島β細(xì)胞 藥用：豬、牛胰腺提取 大腸桿菌合成（DNA重組技術(shù)）2、化學(xué)：雙肽鏈酸性蛋白質(zhì) 在稀酸、中性溶液中穩(wěn)定，蛋白、乙醇

7、、強(qiáng)酸/堿可將其破壞；口服無(wú)效，需注射給藥 結(jié)晶鋅胰島素與堿性蛋白結(jié)合制劑,16,16,[常用制劑],短效：正規(guī)胰島素 中效: 低精蛋白鋅胰島素 珠蛋白鋅胰島素長(zhǎng)效：精蛋白鋅胰島素中效與長(zhǎng)效制劑：胰島素+堿性蛋白 （珠蛋白/精蛋白）+ 微量鋅,17,17,[藥理作用] 1.對(duì)代謝的影響,1）血糖: ?來(lái)源: 抑制 糖原分解 及 糖異生 ↑去路：促進(jìn) 糖原合成，加速Gs利用2）

8、脂肪： ?合成，?分解3）蛋白質(zhì)：?合成，?分解,18,18,[藥理作用] 2.其他作用,1）心率↑，心肌收縮力↑，腎血流↓2）鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 鉀內(nèi)流? ? 細(xì)胞內(nèi)K+ ?,[作用機(jī)制] 受體介導(dǎo),19,19,20,20,[機(jī)制]與靶細(xì)胞膜 R 結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng),1.與?-亞單位結(jié)合，激活酪氨酸蛋白激酶，啟動(dòng)磷酸化連鎖反應(yīng),激活多種蛋白質(zhì)及酶類，產(chǎn)生生物效應(yīng)。2.使GS載體蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。,

9、21,Pathways of insulin signaling,22,22,[臨床應(yīng)用],1.治療糖尿病: 各型均有效 Ⅰ型：首選治療藥物 Ⅱ型：經(jīng)飲食控制或口服降糖藥無(wú)效的2.各種重癥糖尿病或有嚴(yán)重并發(fā)癥患者 如：酮癥酸中毒及非酮癥高滲性昏迷,23,23,3.合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病4.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 RI + 氯化鉀 + GS ? 促進(jìn)鉀離子內(nèi)流,24,胰島素制劑及特點(diǎn)

10、,所有中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射,25,25,[不良反應(yīng)],1.低血糖: 用量過(guò)大/未及時(shí)進(jìn)食引起表現(xiàn)：輕 出汗、頭暈、不安、饑餓、心率↑ 重 精神錯(cuò)亂、震顫、驚厥、昏迷防治: 1）根據(jù)尿糖確定劑量 2）按時(shí)進(jìn)食 3）飲用糖水糾正，重者靜注50％GS 4）隨身攜帶糖果、食品 注意：乙醇、β-受體阻斷劑,26,26,[不良反應(yīng)],2.過(guò)敏反應(yīng): 蕁麻疹，血

11、管神經(jīng)性水腫，偶見(jiàn)休克3.局部脂肪萎縮：　可改用高純度胰島素,27,27,[不良反應(yīng)],４.胰島素抵抗（IR）: （1）急性抵抗: 應(yīng)激狀態(tài)/酮癥酸中毒等：血中出現(xiàn)拮抗胰島素的物質(zhì)，妨礙葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用 處理誘因，糾正酸堿、水電解質(zhì)失衡，短時(shí)間內(nèi)加大Ins用量,（2）慢性抵抗： 指無(wú)并發(fā)癥的DM每日需胰島素200u以上 機(jī)制： ①受體前異常：體內(nèi)產(chǎn)生抗體 ②受體水平異常：胰島素

12、受體數(shù)量和親和力? ③受體后異常：靶細(xì)胞膜上GS轉(zhuǎn)運(yùn)失常 治療：換用抗原性小的高純度Ins或人Ins,29,給藥方法的改進(jìn),Exubera,30,31,遙控功能用遙控器進(jìn)行輸注餐前量，暫停/重新啟動(dòng)操作,胰島素泵,"人工胰腺",32,32,第二節(jié) 口服降糖藥,1.胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮、 曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮2.磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧） 氯

13、磺丙脲、格列本脲（優(yōu)降糖） 格列齊特（達(dá)美康）3.雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍4.α葡萄糖苷酶抑制藥：阿卡波糖（拜糖平）5.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈,33,33,一、胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格-、曲格-、環(huán)格-）,[藥理作用],1、改善胰島素抵抗，降低高血糖降低高胰島素血癥患者的胰島素水平上調(diào)胰島素受體數(shù)目增強(qiáng)胰島素的敏感性加用羅格列酮可減少胰島素的用量,34,2、改善胰島β細(xì)胞功能保護(hù)β細(xì)胞功能，

14、減少其死亡降低血漿游離脂肪酸水平3、改善脂肪代謝紊亂4、防治糖尿病血管并發(fā)癥,35,[作用機(jī)制],競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化酶增殖受體γ(PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。,36,用于其它降糖藥療效不佳的II型DM， 特別是胰島素抵抗者,[臨床應(yīng)用],[不良反應(yīng)],嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮在極少數(shù)高敏人群有明顯肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。,37,37,二、磺酰脲類,第

15、一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧、D860） 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（優(yōu)降糖） 格列吡嗪（美吡達(dá)）第三代：格列美脲 格列齊特（達(dá)美康）,38,38,1.↓血糖 機(jī)制: 1）刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素(主要) 2）降低血清糖原水平 3）增加胰島素與靶組織結(jié)合能力 特點(diǎn): 對(duì)正常人和糖尿病人均有效，但對(duì)胰島功能完全喪失者無(wú)效,[藥理作用],39,葡

16、萄糖,40,40,[藥理作用],2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）: ↑ADH分泌及其作用3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并發(fā)癥（凝血、血管栓塞）,41,格列齊特 對(duì)凝血功能的影響,1）減弱血小板粘附力2）刺激纖溶酶原的合成3）微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性?4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)本品可降低血漿膽固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平,,預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥,42,42,[臨床應(yīng)用],1.糖尿?。ㄒ葝u功能尚未完全喪失的輕中型糖尿

17、?。?.尿崩癥：氯磺丙脲,43,[不良反應(yīng)],皮膚過(guò)敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛氯磺丙脲：可致肝損害、CNS癥狀、持久性低血糖等。新型磺酰脲類藥物少見(jiàn)低血糖。,44,[藥物相互作用],作用↑：保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素。作用↓：氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥。,45,45,三、雙胍類,[降糖特點(diǎn)] 只對(duì)糖尿病有效，對(duì)正常人無(wú)降糖作用[臨床應(yīng)用] 主用于Ⅱ型 DM，尤其肥胖者

18、 與INS或磺酰脲類合用增加療效[不良反應(yīng)] 最嚴(yán)重的是乳酸酸中毒。胃腸反應(yīng)發(fā)生率高,甲福明（二甲雙胍） 苯乙福明（苯乙雙胍）,46,46,四、?-葡萄糖苷酶抑制劑,1.在小腸上皮刷狀緣： 競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶 ? Gs生成速度? ?延緩吸收 2.降低餐后血糖，用于餐后血糖明顯升高者3.主要副作用為胃腸反應(yīng),阿卡波糖（拜糖平）,47,47,五、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,瑞格列

19、奈,進(jìn)餐時(shí)用藥優(yōu)點(diǎn)：促進(jìn)DM患者胰島素生理性曲線的恢復(fù)，有效控制餐后血糖,48,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉,ATP,ADP,,諾和龍結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn),諾和龍的結(jié)合位點(diǎn),磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,,,49,49,[臨床應(yīng)用],1、2型糖尿病2、老年糖尿病3、糖尿病腎病4、對(duì)磺酰脲過(guò)敏者,,,,51,51,選擇口服降糖藥需考慮的問(wèn)題,對(duì)于肥胖

20、的II型糖尿病人，年齡65歲以下者首選雙胍類，因其有降體重作用；對(duì)高血脂的II型糖尿病人可考慮用格列齊特。雙胍類不易發(fā)生低血糖，較安全；而磺酰脲類用量過(guò)大時(shí)可引起低血糖反應(yīng)，要控制使用。 磺酰脲類宜于餐前15～20min給藥；雙胍類因胃腸道反應(yīng)較明顯，宜飯后服用。 磺酰脲類均經(jīng)肝臟代謝，須注意患者肝功能。,52,52,第三節(jié) 新型降血糖藥,胰高血糖素樣多肽-1類似物（exenatide 注射液）改善葡萄糖