胰島素及降血糖藥ppt課件

1、一、 糖尿病二、胰島素,,,由于胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等。臨床特征 糖耐量降低，血糖過高，糖尿等，表現(xiàn)為多食、多飲、多尿，體重減輕。,糖尿病,發(fā)病率逐年增加，它已成為發(fā)達(dá)國家繼心血管和腫瘤之后第三大非傳染性疾病目前全球有近2.3億糖尿病患者，我國現(xiàn)有糖尿病患者約3

2、千萬，居世界第二。,糖尿病類型,Ⅰ型糖尿病(insulin-dependent diabetesmellitus，IDDM，胰島素依賴型）。 Ⅱ型糖尿病患者(non-insulin-dependent diabetesmellitus，NIDDM，非胰島素依賴型） 妊娠糖尿病 特異型糖尿病,①1型糖尿病(青少年糖尿病):胰島素分泌絕對不足所致，需外源性胰島素治療，口服降糖藥無效。 多為胰島β細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免

3、疫性損傷而引起。胰島β細(xì)胞嚴(yán)重破壞，引起胰島素絕對缺乏。多見于青少年，大多發(fā)病較快，病情較重，癥狀明顯且嚴(yán)重，呈酮癥酸中毒傾向。,②2型糖尿病(成人發(fā)病型糖尿病 ),占95％，胰島素分泌相對不足，可用口服降糖藥或胰島素治療。 患者有胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足，血中胰島素水平升高。多見于成年肥胖者，發(fā)病緩慢，病情相對較輕。注:胰島素抵抗:機(jī)體對一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平的一種現(xiàn)象.,,,第一節(jié)

4、 胰島素,胰島 A細(xì)胞 占25%，分泌胰高血糖素； B細(xì)胞 占60%，分泌胰島素。 D細(xì)胞 數(shù)量較少，分泌生長抑素。,,小分子蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基組成A、B兩個肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來；,胰島素(insulin),來源：豬、羊、牛等家畜胰腺中提取。 酶或微生物等半合成法合成。

5、 重組DNA技術(shù),胰島素的生物學(xué)作用,糖代謝 脂肪代謝 蛋白質(zhì)代謝 降血K+作用 長時間作用,,1. 糖代謝,降低血糖 促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，減少來源增加去路（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖入細(xì)胞內(nèi)；（2）促進(jìn)肝臟等的氧化和酵解；（3）促進(jìn)肝、肌肉等的糖原合成；（4）促進(jìn)轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸；（5）抑制糖異生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮質(zhì)激素的作用。,,食物

6、 氧化分解肝糖原 糖原合成糖異生 轉(zhuǎn)變成脂肪、

7、 氨基酸胰島素缺乏時 引起血糖升高，如超過腎糖閾（160mg%），從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。,血糖80~120mg%,,,,,,,糖代謝,腎糖閾,是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時的最低血糖值，正常人血糖超過8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)時，尿中既可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱腎糖閾增高；如血糖正?；蛏愿叨蛱顷栃?/p>

8、，稱腎糖閾降低。,分解減少，合成增多 抑制脂肪酶、AD、生長激素等分解脂肪的作用；同時促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞，增加脂肪的合成和儲存。 缺乏時引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重病變。,,2．脂肪代謝,3．蛋白質(zhì)代謝,正氮平衡 促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。,,4．降血 K+作用

9、 促進(jìn) K+進(jìn)人細(xì)胞5. 長時間作用 通過增加或降低一些酶的合成起長時間作用。,,,作用機(jī)制,胰島素靶細(xì)胞膜表面特異性受體α亞基結(jié)合，激活 β亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白的一系列磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生各種生物效應(yīng)。 受體的聚集和內(nèi)吞,,長時間作用部分通過Ras信號復(fù)合物介導(dǎo)的對DNA和RNA的作用實(shí)現(xiàn)的；磷酸化級聯(lián)反應(yīng)激活促分裂原-活化蛋

10、白激酶（MAPK），相應(yīng)激活幾種核轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)蛋白表達(dá)。,吸收 口服無效，需Sc、iv給藥代謝 肝、腎。被谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，使 A、B二鏈分開而滅活，進(jìn)而被蛋白酶水解。,【藥動學(xué)】,【用途】,1．糖尿病：治療各型糖尿病。（1）IDDM（2）NIDDM （3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊 娠、分娩、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。,,（1）治

11、療高鉀血癥 由于胰島素及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r，可將 K+帶入細(xì)胞，將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥（2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 將葡萄糖、胰島素和氯化鉀液(GIK極化液)靜滴，促進(jìn) K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，提供能量，可防治心肌梗塞時的心律失常，減少死亡率。,2. 其他,【不良反應(yīng)】,1．低血糖反應(yīng) 多為胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸

12、、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等， 嚴(yán)重時出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。 輕者可飲糖水或進(jìn)食，重者需立即靜注高滲（50%）葡萄糖。,,2．過敏反應(yīng) 蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別發(fā)生過敏性休克。 原因：動物來源胰島素為異體蛋白，有抗原性； 胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性； 預(yù)防與治療：

13、 H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療； 用人胰島素和提高制劑純度來預(yù)防反應(yīng)。,3．耐受性,急性耐受 機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、 感染、情緒激動等）所致。辦法是消除誘因并加大用量。慢性耐受 產(chǎn)生了抗受體的抗體 受體數(shù)目減少 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。,,附：胰島素抵抗,指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。

14、 胰島素抵抗個體，為代償胰島素作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時，只有較高水平的胰島素才能恰當(dāng)?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，并且抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。但是，在這些個體中，血漿葡萄糖水平將不可避免地升高，最終將會引起糖尿病的發(fā)生。,,胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。 分子生物學(xué)上的異?？芍乱葝u素抵抗

15、 ○胰島素受體表達(dá)的降低； ○信號傳導(dǎo)途徑的異常； ○胰島素受體基因的突變也將會導(dǎo)致胰島素抵抗(少見),4．皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等 應(yīng)有計劃地更換注射部位。,短效：正規(guī)胰島素中效：珠蛋白鋅胰島素 低精蛋白鋅胰島素長效：精蛋白鋅胰島素還有兩種純制劑： 單峰胰島素和單組分胰島素,,【制

16、劑】,第二節(jié) 口服降血糖藥,一、磺酰脲類二、雙胍類三、α-葡萄糖苷酶抑制劑四、胰島素增效劑,,一、磺酰脲類,甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺丙脲chlorpropamide 格列苯脲（ gluburide優(yōu)降糖） 格列吡嗪（ glipizide美必達(dá)） 格列齊特（ gliclazide達(dá)美康） 格列美脲 glimepiride 格列奎酮 gliquidone,,作用強(qiáng)，起效快，維持時間較

17、短(8-10h)，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，每日服用1次即可控制24小時血糖，,作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時間達(dá)24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖,作用于胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放.產(chǎn)生降糖作用,【作用機(jī)制】,1. 刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素 K+通道阻斷劑 磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶

18、聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。 對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功能喪失或胰腺切除者無效，30%胰腺功能,,2. 提高靶細(xì)胞對胰島素敏感性（受體數(shù)目和結(jié)合力）3. 減少胰島素與血漿蛋白的結(jié)合，減慢肝的消除；4. 促進(jìn)生長抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放,【用途】,用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的NIDDM；與胰島素合用用于胰島

19、素耐受的病人，可減少胰島素用量。 氯磺丙脲可用于尿崩癥與氫氯噻嗪合用可增強(qiáng)療效。,,【不良反應(yīng)】,1. 胃腸道反應(yīng)2. 過敏反應(yīng) （1-2m） 皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細(xì)胞減少等， 應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。3.低血糖反應(yīng) 用量過大引起持久性，格列本脲明顯。,,【藥物相互作用】,1. 血漿蛋白結(jié)合：

20、 水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤等。2. 肝藥酶抑制劑： 如氯霉素、異煙肼等 3. 噻嗪類、皮質(zhì)激素等合用使藥效降低,,類似磺酰脲類，通過關(guān)閉ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。,適用于通過飲食、運(yùn)動及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。 應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥”,【作用和應(yīng)用】,瑞格列奈repaglinide,餐時血糖調(diào)節(jié)劑,二、雙胍類,,苯乙雙

21、胍 (phenformin 苯乙福明，降糖靈) 二甲雙胍 (metformin 甲福明，降糖片),【作用和用途】,1. 抑制葡萄糖在小腸的吸收；2. 加強(qiáng)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肌肉無氧酵解；3. 抑制胰高血糖素的釋放；4. 抑制糖異生；5. 提高靶組織對胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用；6. 降低血漿LDL和VLDL的水平,,對正常人無效，對胰島功能無要求,輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤適用于肥胖病人。 可單用或

22、合用。 治療動脈粥樣硬化 二甲雙胍，降低LDL、VLDL水平,用途,【不良反應(yīng)】,1. 消化道癥狀2. 酮尿或乳酸血癥 由于增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多。,,三、α-葡萄糖苷酶抑制藥,阿卡波糖（acarbose ）降低飯后高血糖 在小腸中競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減少碳水化合物分解和吸收。用于各型糖尿病，可單用或合用。 伏格列波糖,,四、胰島素增

23、效劑,噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類主要有： 曲格列酮（troglitazone） 羅格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone）,,【藥理作用】,【用途】,作用機(jī)制 直接與過氧化物酶增殖子—激活受體(peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ)結(jié)合，激活胰島素反應(yīng)基因。PPARγ存在