2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、1,第三十二章 胰島素和口服降血糖藥Chapter 32 Insulin and Oral Hypoglycemic Agents,2,糖尿?。―M, Diabetes Mellitus)—— 1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟 (IDF),糖尿病是由于胰島素分泌絕對(duì)缺乏或/和相對(duì)缺乏(包括β細(xì)胞衰變和胰島素抵抗),胰島素的生物效應(yīng)降低(胰島素抵抗,胰島素敏感性降低,葡萄糖清除能力下降),引起的以高血糖為特

2、征的一組代謝病。,,3,11月14日世界糖尿病日,11月14日聯(lián)合國(guó)糖尿病日,4,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO),,上述指標(biāo)應(yīng)在另一日重復(fù)監(jiān)測(cè)時(shí)能被證實(shí)。,典型的糖尿病癥狀,加隨機(jī)血漿葡萄糖濃度≥200mg/dL (11.1mmol/L) 空腹血漿葡萄糖 (FPG)≥126mg/dL (7.0mmol/L)口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)時(shí)(OGTT) 2小時(shí)血漿葡萄糖≥200mg/dL (11.1mmol/L),5,糖尿病分型 199

3、7年7月第16屆國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF會(huì)議),1型糖尿病:胰島β細(xì)胞破壞致胰島素缺乏。 自身免疫性:(1)急性發(fā)病       (2)慢性發(fā)病 特發(fā)性 2型糖尿病: 胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足 或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島 素抵抗,,6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,,,,,,,,,,,糖尿病腎病,足損害,神經(jīng)病變,壞疽,微量白蛋白尿(MAU),蛋白尿,心梗,腦卒中,Diabetes Care Data Collection project 199,糖尿病并發(fā)癥患病率,,7,,,視網(wǎng)膜病變 青光眼或  白內(nèi)障,腎臟病變,,神經(jīng)病變,小血管病變,大血管病變,腦血管疾病,,冠心病,,外周血管疾病,UK Prospective Di

5、abetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.,50%的2型糖尿病患者在診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥,,,,8,第一節(jié)胰島素(insulin),弗雷德里克·格蘭特·班廷,喬治·邁諾特,1934年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),9,Ser,Asn,Gly,Val,Phe,Leu,Glu,Tyr,Lie,Cys,Asn,Pro,Thr,Tyr,Leu,Leu,Leu

6、,Leu,Ser,Ser,Ser,Als,Asp,Cys,Cys,Gln,Gln,Gln,Glu,Glu,Glu,Gly,Gly,Gly,Ala,Ala,Leu,Leu,Leu,Pro,Pro,Gln,Gln,Gln,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,Val,Val,Val,Leu,Leu,Leu,Glu,Glu,Glu,Als,Tyr,Lys,Thr,Phe,Phe,Arg,Val,His,His,Gly,Leu,Asn

7、,Val,S,S,S,S,S,S,Cys,,,,Cys,Cys,Thr,His,Ser,Gln,Glu,,,,,,,-COOH,NH2-,胰島素原,Ala,Thr,10,英國(guó)生物化學(xué)家弗雷德時(shí)里克·桑格由于發(fā)現(xiàn)胰島素分子結(jié)構(gòu)和確定核酸的堿基排列順序及結(jié)構(gòu)而分獲1958和1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,11,糖代謝,,[藥理作用],促進(jìn)全身各組織,尤其能加速肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪攝取葡萄糖,并促進(jìn)對(duì)葡萄糖的儲(chǔ)存和利用,降低了血糖濃度。

8、,1.代謝作用,12,Tab. 1 Glucose transporters,,Transporter tissues function,,GLUT-1 all tissues especially red cells, basal uptake of glucose; t

9、ransport brain across the blood brain barrierGLUT-2 β cell of pancreas, liver, kidney regulation of insulin release, other

10、 gut aspects of glucose homeostasisGLUT-3 brain, kidney, placenta, other uptake to neurons, other tissues

11、 tissues GLUT-4 muscle, adipose insulin mediated uptake of glucoseGLUT-5 gut, kidney

12、 absorption of fructose,,13,脂肪代謝,,[藥理作用],,促進(jìn)肝細(xì)胞合成脂肪酸,運(yùn)送到脂肪細(xì)胞貯存。此外,胰島素還能抑制脂肪分解,減少游離脂肪酸和酮體。,14,,[藥理作用],蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞,然后直接作用于核糖體,促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,還能抑制蛋白質(zhì)分解。,15,,[藥理作用],2.促生長(zhǎng)作用,可以調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá),并可促

13、進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。,3.其他作用,加快心率,加強(qiáng)心肌收縮力,減少腎血流量。,16,[作用機(jī)制],細(xì)胞膜,細(xì)胞膜,2.胰島素受體底物 ( insulin receptor substrate, IRS)酪氨酸殘基磷酸化,1.β亞基的酪氨酸殘基磷酸化,即自我磷酸化(autophosphorylation),A,B,17,C,PI-3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:介導(dǎo)胰島素的代謝效應(yīng)及基因轉(zhuǎn)錄。,Ras 復(fù)合體(Ras complex)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:

14、實(shí)現(xiàn)胰島素的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖功能,同時(shí)也參與代謝調(diào)節(jié)。,Shc,18,,[作用機(jī)制],insulin與膜受體結(jié)合,19,1.糖尿病 1型 2型(飲食和口服降血糖藥未能控制者) 糖尿病并發(fā)癥,,[臨床應(yīng)用],2.高血鉀(細(xì)胞內(nèi)低鉀) 葡萄糖和胰島素同時(shí)使用,3.急性心肌梗塞時(shí)的心律不齊 極化液(GIK/GIP)療法:葡萄糖、胰島素、kcl組成,20,高血糖昏迷: 酮癥酸中毒

15、 高滲性非酮癥酸中毒 糖尿病合并乳酸中毒,,21,2.過(guò)敏反應(yīng),3.胰島素耐受(抵抗),1.低血糖,,[不良反應(yīng)],因血中抗胰島素物質(zhì)增加,或體內(nèi)產(chǎn)生胰島素抗體、胰島素受體抗體等原因,造成胰島素受體下調(diào)和/或親和力下降,導(dǎo)致胰島素作用障礙。,22,,,急性耐受,血中抗胰島素物質(zhì)增多代謝物妨礙葡萄糖攝取、利用p

16、H的降低:減少胰島素與受體結(jié)合,23,,肺炎休克患者,深昏迷24小時(shí)以上,搶救過(guò)程中數(shù)次查血糖均在38.85-44.4mmol/L。采取抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等措施,同時(shí)靜脈滴注常規(guī)胰島素5060u,皮下注射40u,最后一次400u加在10ml Nacl 中快速靜脈推注,但患者血糖仍為44.4mmol/L,患者最終搶救無(wú)效死亡。,胰島素急性耐受病例,,24,與胰島素活性有關(guān)的微量元素,元 素

17、 可 能 作 用鉻(Cr) 增強(qiáng)胰島素活性,預(yù)防和改善糖耐量異常,控制和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊鋅(Zn) 穩(wěn)定胰島素結(jié)構(gòu),增強(qiáng)胰島素敏感性,預(yù)防血脂異常鐵(Fe) 參與三羧酸循環(huán),影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝硒(Se) 類胰島素樣作用,抗氧化作用鍺(Ge) 抑制AGE形成,抗氧化作用釩(V) 類胰島素樣作用,緩解胰島素抵抗鋰(Li) 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能錳(Mn) 影響糖代

18、謝鎳(Ni) 影響胰島素分泌銅(Cu) 對(duì)胰島素和血糖起平衡作用硼(B) 影響能量底物代謝稀土(Pr,Ce) 刺激胰島素分泌,,,,,25,糖尿病人每天補(bǔ)充500 μg Cr 1個(gè)月后,90%患者空腹血糖由平均10.0±0.14 mmol/L降到8.0±0.15 mmol/L,餐后血糖水平由12.0±0.21 mmol/L降到9.9±0.40 mmol/L,在其

19、后10個(gè)月內(nèi)均保持低水平狀態(tài)。補(bǔ)充鉻后,85%以上患者改善了尿頻、口渴和疲勞等臨床癥狀。,糖尿病治療的五架馬車     1、糖尿病的教育;     2、適量運(yùn)動(dòng);     3、飲食控制;     4、口服降糖藥;     5、血糖

20、的自我監(jiān)測(cè)。,糖尿病治療的六架馬車     1、糖尿病的教育;     2、適量運(yùn)動(dòng);     3、飲食控制;     4、口服降糖藥;     5、血糖的自我監(jiān)測(cè); 6、補(bǔ)鉻 。,26,5.體重增加6.屈光不正7.

21、胰島素水腫,1.低血糖,,[不良反應(yīng)],2. 過(guò)敏反應(yīng),3. 胰島素抵抗性(耐受性),4.局部反應(yīng)(脂肪萎縮或者增生),27,胰島素制劑,根據(jù)作用時(shí)間分類 :短效胰島素 中效胰島素 長(zhǎng)效胰島素 根據(jù)來(lái)源分類:牛胰島素 豬胰島素 人胰島素 根據(jù)胰島素濃度分類 :U-40(40單位/毫升)U-100(100單位/毫升),28,胰島素制劑的研究進(jìn)展,1.改變給藥途徑 口服:己基胰島素單一聚合物

22、 (hexyl-insulin monoconjugate 2, HIM- 2) 吸入(經(jīng)肺): Exubera 等2.胰島素基因工程(或組織工程)產(chǎn)品 “甘舒霖”是采用當(dāng)今最具高科技含量的第三代基因重組人胰島素技術(shù),通過(guò)在健康大腸E.COLI菌株基因中加入人胰島素基因而合成。3.調(diào)節(jié)血糖水平的自動(dòng)控制系統(tǒng)人工胰島,又稱胰島素泵。,29,,,,胰島素泵,閉環(huán)式人工胰島:(1)連續(xù)性自動(dòng)血糖測(cè)定儀(2)電子計(jì)算機(jī)(3)

23、胰島素泵,開(kāi)環(huán)式人工胰島:(1)電子計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(2)連續(xù)泵,30,第二節(jié) 人胰島素類似物,1. 速效胰島素類似物賴脯胰島素(lispro,優(yōu)泌樂(lè)):將人胰島素B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒。門(mén)冬胰島素(Asparl,諾和銳):用天門(mén)冬氨酸替代人胰島素B鏈28位的脯氨酸。2.超長(zhǎng)效胰島素類似物 甘精胰島素(Glargine,來(lái)得時(shí),)用甘氨酸替換胰島素A鏈21位門(mén)冬氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸。,31,第三節(jié)

24、 口服降血糖藥Oral Hypoglycemic Agents,32,一. 磺酰脲類,基本結(jié)構(gòu),常用磺酰脲類藥物,,藥 物 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 每 日 量(g) 持續(xù)時(shí)間(h) R1 R2,,甲苯磺酰脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列齊特,格列美脲,0.5

25、~2 6 ~120.1~0.5 10~14,0.00125~0.02 10~24,0.005~0.03 10~24,0.04~0.3 24,0.001~0.008 12~24,,,33,1.降血糖作用

26、對(duì)胰腺的作用:促使胰島?細(xì)胞釋放胰島素。,[藥理作用及作用機(jī)制],,胰腺外作用: 使胰島素受體上調(diào),增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性; 降低胰島素代謝; 降低血液中游離脂肪酸的濃度,間接提高胰島素的作用; 促進(jìn)葡萄糖利用以及糖原和脂肪合成; 促進(jìn)生長(zhǎng)抑素分泌,減少胰高血糖分泌。,2.對(duì)水排泄的影響(氯磺丙脲、格列本脲—抗利尿),3.對(duì)凝血功能的影響(格列齊特—降低血小板聚集和

27、 粘附),34,磺脲類藥物的作用機(jī)制,葡萄糖,,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開(kāi)放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細(xì)胞排顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類藥物,磺脲類藥物的受體,,35,2型糖尿病尿崩癥(氯磺丙脲、格列本脲),[臨床應(yīng)用],,1.低血糖 2.其它反應(yīng)3.藥物失效:早期失效(1

28、-6個(gè)月)           晚期失效(1-2年),36,二. 雙胍類 biguanides,常用雙胍類藥物,,基本結(jié)構(gòu),藥 物 R t1/2 作用時(shí)間 代謝及排泄 劑量

29、 (h) (h) (mg/d),,3.0 6~7 1/3肝臟代謝 25~100 2/3原形尿排出 2~3次/d,1.5~3.8 10~

30、12 肝臟代謝 50~300 大部經(jīng)尿排出 2~3次/d,1.5 5~6 大部以原形由 250~1500 尿排出 2~3次/d,,苯乙雙胍,丁雙胍,二甲雙胍,,37,1. 降血糖作用?增強(qiáng)胰島素作用?促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取、利

31、用?增加肌肉組織中糖的無(wú)氧酵解?抑制腸道吸收葡萄糖?抑制肝糖原異生?對(duì)抗血液中升高血糖的物質(zhì)2. 降低血脂,[藥理作用及作用機(jī)制],,38,[臨床應(yīng)用] 用于輕癥2型糖尿病,特別是有肥胖病人。,[不良反應(yīng)]  乳酸性酸血癥(糖酵解),39,三、胰島素增敏劑(insulin sensitizer),噻唑烷二酮類化合物、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、高血糖素受體拮抗劑、脂肪酸代謝干擾劑、維A酸受體激動(dòng)劑。,4

32、0,噻唑烷酮類化合物(TZDs),羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等,41,競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶-增殖體受體(PPAR?),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄,增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性。,[藥理作用及作用機(jī)制],,1.改善胰島素抵抗、降低高胰島素血癥和高血糖;,2.改善胰腺β細(xì)胞的功能,3. 降糖以外的作用,糾正血脂 改善高血壓 降低微量白蛋白尿 抗凝作用 減輕炎癥反應(yīng),42,四、?-葡萄糖苷酶抑制劑(alpha-glucosidas

33、ease inhibitors),競(jìng)爭(zhēng)拮抗性地抑制腸道內(nèi) ?-葡萄糖苷酶,阻止1,4-糖苷鍵水解,從而延緩了碳水化合物水解成葡萄糖及吸收,以改善餐后高血糖?! ∨R床用于輕、中度2型糖尿病。,43,五、促胰島素分泌劑,磺酰脲類,苯甲酸類,[作用機(jī)制] 藥物與胰島β細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合,促進(jìn)與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉,抑制K+外流,使β細(xì)胞去極化,開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道,使外Ca2+內(nèi)流,促進(jìn)胰島分泌胰島

34、素。,44,聚醇代謝通路: NADPH NADP NAD NADH 葡萄糖 山梨醇 果糖

35、 AR SDH AR是聚醇代謝通路中的關(guān)鍵限速酶,以NADPH為輔酶,催化己糖的還原反應(yīng),將葡萄糖轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的還原產(chǎn)物山梨醇,然后山梨醇再在山梨醇脫氫酶( SDH )作用下氧化成果糖.,,,,,六

36、、醛糖還原酶 (Aldose reductase,AR)抑制劑,45,AR 在組織中的分布和相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥 AR 分布的組織類型 相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥 眼  晶狀體上皮細(xì)胞 白內(nèi)障  視網(wǎng)膜外膜細(xì)胞 視網(wǎng)膜病變 

37、 角膜上皮細(xì)胞 角膜病變 腎 髓袢、收集管、內(nèi)髓質(zhì)的 間質(zhì)細(xì)胞、腎小球、腎小球 膜細(xì)胞、末端曲小管上皮細(xì)胞 腎臟病變 周圍神經(jīng)  Schwann 細(xì)胞、髓鞘內(nèi)軸突 神經(jīng)病變,,,,46,一、胰島素二、口服降血糖藥 1. 磺酰脲類 2.

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