[學(xué)習(xí)]干燥綜合征的若干問題

1、原發(fā)性干燥綜合癥（PSS）的若干問題,皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 徐亮,歷史回顧,Mikulicz于1892年首先報道一例男性患者，雙側(cè)腮腺和淚腺腫大并伴有大量“圓形細(xì)胞” 浸潤。1933年，Sjogren報道19例具有口干燥癥和KCS女性患者的臨床和病理資料，發(fā)現(xiàn)其中有13例具有慢性關(guān)節(jié)炎。1953年，Morgan等研究認(rèn)為，“Mikulicz病”其實就是Sjogren提出的“干燥綜合癥”。1960年，Bloch提出

2、了原發(fā)性干燥綜合癥和繼發(fā)性干燥綜合癥的區(qū)別,原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制,腺體分泌的神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑,腺 體,黏膜表面,,水、黏液蛋白,淚腺、涎腺神經(jīng)核團(tuán),中樞皮質(zhì)信號傳入,血 管,水、營養(yǎng)素、激素,,,,,,淋巴細(xì)胞,細(xì)胞因子自身抗體,,,,味覺、焦慮、緊張,PSS的發(fā)生過程,腺體內(nèi)小的內(nèi)皮血管分化為高柱狀內(nèi)皮靜脈，并表達(dá)黏附分子、釋放趨化因子CD4+ T細(xì)胞遷徙入淚腺、涎腺小葉中央的腺體，并形成“淋巴細(xì)胞灶”T細(xì)胞合成、分泌腫

3、瘤壞死因子（TNF-a）和干擾素（IFN-γ）；上皮細(xì)胞分泌IL-1上皮細(xì)胞上調(diào)表達(dá)HLA-DR、DQ和共刺激分子B7,穿孔素和粒酶表達(dá)上調(diào)，破壞導(dǎo)管細(xì)胞CD4+T細(xì)胞表面Fas和上皮細(xì)胞表面Fas配體表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞凋亡增加T細(xì)胞分泌Bcl-2 、Bcl-X增加，阻止自身凋亡B細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，核型轉(zhuǎn)位（t14:18）風(fēng)險增大，形成非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險增大由于T、B細(xì)胞，上皮細(xì)胞活化；IL-1、IL6、TNF-a釋放，介導(dǎo)

4、急性時相反應(yīng)蛋白（ESR、CRP）增加,PSS的病理特征,PSS是全身性自身免疫病，其靶器官（涎腺、淚腺）易于活檢，便于進(jìn)行臨床-病理對照研究只有50%的腺泡和導(dǎo)管遭到破壞，因此干燥癥狀是由于殘存腺體功能失調(diào)引起（涉及細(xì)胞因子，金屬蛋白酶，自身抗體）腺體分化發(fā)育內(nèi)在缺陷在自身抗體產(chǎn)生中起重要作用；疾病早期分泌趨化因子，晚期上皮細(xì)胞表達(dá)MHC2類分子并分泌炎性細(xì)胞因子,PSS腺體外臨床表現(xiàn),呼吸系統(tǒng)：繼發(fā)于上、下呼吸道干燥伴有粘液缺

5、失的慢性支氣管炎；淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎；假性淋巴瘤；淋巴瘤；胸腔積液和肺動脈高壓。胃腸道：繼發(fā)于干燥的吞咽困難；萎縮性胃炎；膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎皮膚粘膜病變：口腔和陰道的念珠菌感染；高球蛋白血癥性紫癜；雷諾現(xiàn)象，血管炎。,內(nèi)分泌、神經(jīng)和肌肉：甲狀腺炎；累及手、足的周圍神經(jīng)病變；多發(fā)性單神經(jīng)炎；炎性肌病血液系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少；淋巴結(jié)?。涣馨土龊凸撬枇瞿I臟：小管－間質(zhì)性腎炎；腎小球腎炎（缺乏抗ds-DNA抗體）；淀粉樣變性；腎

6、動脈血管炎；由于主動脈旁淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致的梗阻性腎病。,PSS中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變,表現(xiàn)：血管炎性病變、血栓性損害伴有抗凝異常、情感障礙、自主神經(jīng)病變、脊髓病變、顱神經(jīng)病變、免疫性聽力喪失 病理：淋巴細(xì)胞入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，合成自身抗體如SSA抗體，小血管單核細(xì)胞浸潤，形成缺血或出血性病變，血管炎甚至出現(xiàn)壞死性血管炎。 腦電圖：30%患者有改變。出現(xiàn)在早期，癥狀明顯后多無異常。,腦脊液：淋巴細(xì)胞數(shù)升高，腦脊液IgG與血清IgG比值升高。

7、MRI： T2像多發(fā)性高密度影（提示栓塞、缺血或脫髓鞘改變），局灶性損害表現(xiàn)明顯，彌漫型損害多無此改變。 PSS中樞損害與狼瘡腦病鑒別：PSS腦脊液中多出現(xiàn)大量單核樣B淋巴細(xì)胞。 PSS中樞損害與MS鑒別：MRI、腦脊液等多不能區(qū)分，主要依靠病史和原發(fā)病鑒別。,PSS的診斷考慮,ANA+口眼干燥=SS？,口、眼干燥產(chǎn)生的其他原因抗膽堿能藥物副作用（包括某些中草藥）、HCV、自主神經(jīng)病變、抑郁、纖維肌痛癥ANA問題ANA1:4

8、0見于23%的正常人即便ANA1:640，出現(xiàn)SLE或PSS的風(fēng)險低于1%ANA可以證實SLE或PSS的臨床診斷，但不能作為其診斷的主要根據(jù),抗SSA、SSB抗體陽性=SS？,試劑盒的質(zhì)控克隆性抗原制備困難（蛋白質(zhì)空間構(gòu)像、糖基化困難）親和層析制備的抗原蛋白純度不夠重復(fù)性抗SSA、SSB抗體檢測缺乏重復(fù)性（尤其SSB）方法學(xué)普遍缺乏CIE檢測,SS鑒別的經(jīng)驗和教訓(xùn),并非所有主訴干燥的患者均為自身免疫病，但所有具有客觀口

9、、眼干燥的患者均應(yīng)仔細(xì)鑒別問題在于如何判定干燥癥狀是否由自身免疫引起？是否需要積極干預(yù)？實驗室檢查可以支持診斷，但不是確立診斷的主要證據(jù)不同種族PSS患者臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度不一，如：華人易合并間質(zhì)性腎炎（低鉀血癥），日本人易出現(xiàn)皮疹,PSS分類標(biāo)準(zhǔn)（EEC-2005）,A：眼干燥癥狀（至少具備一條） 每天持續(xù)性干眼超過三個月；反復(fù)發(fā)作的眼磨砂感；使用人工淚液每天超過三次B：口干燥癥狀（至少具備一條） 每天口干超過

10、三個月；成人反復(fù)唾液腺腫大；吞咽固體食物需飲水C：干眼的客觀證據(jù)（至少具備一條）Schirmer I 試驗；玫瑰紅染色；活檢灶性淋巴細(xì)胞增生D：唾液腺累及的客觀證據(jù)（至少具備一條） 唾液腺核素顯像；腮腺涎管X線照影 ；唾液流率<1.5ml/15mE：實驗室異常（至少具備一條） 抗SSA或SSB抗體；ANA；IgM型類風(fēng)濕因子（RF）,PSS 與SLE繼發(fā)SS的差異,關(guān)節(jié)痛（炎），WBC、PLT減少，ANA

11、陽性，抗SSA抗體陽性，間質(zhì)性肺炎，尿常規(guī)：蛋白+，定量<0.3g/24h,口干：有猖獗齒，唾液流量減低眼干：有KCS證據(jù),PSS ？SLE繼發(fā)2oSS？,,PSS與SLE繼發(fā)SS的鑒別,顴部紅斑（盤狀紅斑、蝶型紅斑）常見于SLE；下肢高球蛋白血癥性紫癜（冷球蛋白血癥性紫癜）常見于PSS紅斑痤瘡（酒糟鼻）可伴有眼瞼炎癥和口干燥癥狀，但與SS無關(guān)口腔潰瘍在SLE常見，SS則多見口腔念珠菌感染,SLE肺部損害多為胸腔積液，間質(zhì)

12、性肺炎；而伴有肺大泡的間質(zhì)性肺炎多見于PSSSLE常見溶血性貧血，PSS可見淋巴瘤腎小球腎炎常見于SLE，而SS則多為間質(zhì)性腎炎（腎小管酸中毒、低鉀）小涎腺病理，PSS為CD4+T淋巴細(xì)胞灶性增生，而SLE為淋巴細(xì)胞散在分布,免疫病理學(xué)差異,SLE是以致病性自身抗體介導(dǎo)的、以免疫復(fù)合物形成為基礎(chǔ)的3型變態(tài)反應(yīng)PSS是以CD4+T淋巴細(xì)胞聚集、浸潤腺體和臟器為特征的自身免疫病，有形成淋巴瘤的傾向,發(fā)生學(xué)差異/相同點,,DR3,H

13、LA-DR,SSA、SSB Ab,CD4+T細(xì)胞,口眼干燥臟器累及,,,,Th1Th2Treg,ANAs抗組織細(xì)胞抗體,多臟器多系統(tǒng)損害,,,,環(huán)境因素,,PSS,SLE,SLE與PSS關(guān)系,SLE,PSS,多種自身抗體產(chǎn)生（SSA）免疫復(fù)合物性血管炎多臟器、系統(tǒng)損害,口眼干燥臟器損害,口眼干燥臟器損害,,？,,,在很多情況下，SLE與PSS是重疊的,提出PSS名稱的目的？,警示風(fēng)濕病醫(yī)師，關(guān)注具有口、眼干燥癥的患

14、者的特殊臨床需要關(guān)注患者的淋巴細(xì)胞聚集、浸潤，乃至淋巴瘤形成的傾向由于SLE、PSS的病因?qū)W不明，過于強(qiáng)調(diào)二者的區(qū)分沒有必要重要的是：判斷患者的預(yù)后和采取何種治療,PSS的治療,PSS治療原則,總體治療類似于SLE，根據(jù)有無內(nèi)臟累及分類治療內(nèi)臟累及 肺，腎，心臟，腦，外周神經(jīng)系統(tǒng)非內(nèi)臟累及 關(guān)節(jié)炎/痛，乏力，肌肉疼痛，皮疹,非內(nèi)臟累及治療水楊酸制劑NSAID：用于關(guān)節(jié)炎，對改善唾液和淚液分泌作用不大，栓劑適用于

15、吞咽困難的患者HCQ：6~8mg/kg/d，適用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、淋巴結(jié)腫大的患者，可以降低ESR和球蛋白，每半年進(jìn)行眼科檢查阿的平：用于認(rèn)知障礙的患者，排除G6PD缺乏,眼干治療,人工淚液1%CsA點眼：阻斷局部淋巴細(xì)胞浸潤，抑制炎癥因子合成和釋放淚道封閉術(shù)：阻斷眼淚流失匹羅卡品：5mg tid 改善淚腺、唾液腺分泌（副作用有顏面潮紅，出汗等）,口干治療,必漱平：改善主觀癥狀，但無客觀改善環(huán)戊硫酮：對輕度口眼干燥患者有效，改

16、善癥狀，重癥者無效，且療效持續(xù)時間短暫 IFN-a ：150 IU tid口服，可以增加腺體分泌，逆轉(zhuǎn)腺體病變，改善臨床表現(xiàn),內(nèi)臟累及治療（肺，腎，心，腦，外周神經(jīng)系統(tǒng)）皮質(zhì)激素：類似于SLEMTX：有助于控制病情，減量皮質(zhì)激素LEF，TNF單抗：有爭議CsA：改善病情，注意間質(zhì)性腎炎的副作用中樞病變：大劑量激素，CTX，血漿置換，大劑量靜注丙種球蛋白。,替代治療人工淚液口膠，人工唾液，匹羅卡品第二代人工淚液、唾液開發(fā)