庫欣病cd

1、庫欣病 （Cushing's disease，CD）,省立三院神經外科 紀延偉,,庫欣綜合征（Cushing syndrome，CS）又稱皮質醇增多癥，是有各種病因導致的高皮質醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征。,,,臨床表現(xiàn),1. 高血壓、低血鉀 庫欣綜合征患者體內高皮質醇水平可以造成機體水鈉潴留，同時，其脫氧皮質酮及皮質酮

2、等弱鹽皮質激素的分泌也可能增加，進一步造成血容量增高，血壓上升。同時鹽代謝異常造成低血鉀及高尿鉀，輕度堿中毒。一般來講，庫欣綜合征患者高血壓表現(xiàn)為輕度至中度高血壓，較少出現(xiàn)收縮壓200mgHg以上的重度高血壓，患者是否具備庫欣外貌特點對于鑒別其高血壓原因具有重要意義。2. 向心性肥胖 為脂肪代謝異常所致。庫欣綜合征肥胖最突出特點為向心性，即面部及軀干偏胖，四肢較正常甚至偏瘦。所以部分患者可能體重正常。典型的向心性肥胖包括

3、滿月臉、水牛背，鎖骨上窩脂肪墊及懸垂腹。 向心性肥胖病因在于皮質醇增多造成的體內脂肪代謝及分布的異常。過高的皮質醇促進糖原異生，進而促進胰島素分泌增高，進而增加脂肪生成。同時，皮質醇加強腎上腺素對脂肪的動員，加之四肢肌肉萎縮，造成了向心性肥胖。3. 負氮平衡 為蛋白質代謝異常所致。庫欣綜合征患者因高皮質醇水平造成蛋白質合成下降，分解增快，造成負擔平衡。臨床表現(xiàn)為：皮膚菲薄、紫紋、毛細血管脆性增加而易有瘀斑、肌肉萎縮、

4、骨質疏松、病理性骨折等等。,,4. 糖耐量異常 為碳水化合物代謝異常所致。高水平皮質醇造成機體糖元異生作用，并使體內脂肪細胞及肌肉細胞對胰島素敏感性下降，從而使患者表現(xiàn)出糖耐量異常及糖尿病。所以高皮質醇水平可以造成患者糖尿病易發(fā)生率增高，處理其原發(fā)病后大部分患者糖代謝異常情況會有明顯改善，甚至部分患者糖尿病得以治愈。5. 性腺功能異常 高皮質醇水平本身即可影響性腺功能。同時，其對下丘腦-腺垂體軸的促性腺激素

5、分泌具有抑制作用。對于腎上腺皮質癌，其尚具有較明顯的分泌腎上腺弱雄激素功能，綜上原因，庫欣綜合征患者性腺功能均明顯減退。男性表現(xiàn)為性欲減退及陽痿，女性多表現(xiàn)為月經紊亂、閉經。同時，女性患者多毛，甚至出現(xiàn)女性男性化現(xiàn)象。6. 生長發(fā)育障礙 高皮質醇水平會抑制生長激素的分泌及其作用，因此對于生長發(fā)育期兒童青少年具有嚴重影響，造成其生長停滯、青春期延遲。7. 精神癥狀 部分病人會出現(xiàn)精神癥狀，如失眠、情緒不穩(wěn)定

6、、欣快感等，但一般不嚴重。8.其他 因高皮質醇水平造成代謝異常，部分病人還可出現(xiàn)高尿鈣、腎結石等。尚有部分病人會出現(xiàn)眼結膜水腫。,,從病因上分類，CS可以分為促腎上腺激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性，前者包括垂體分泌ACTH的腺瘤和異位分泌ACTH的腫瘤，占病因的70%～80%；后者是腎上腺腫瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主性分泌過量皮質醇所致，占病因的20%～30%。而垂體性CS，又稱為庫欣?。–ushing's

7、60;disease，CD），是CS中最常見的病因，占患者總數(shù)的70%左右。,,,,雖然CS罕見，但其病情復雜。除了會直接影響糖、脂肪、蛋白質、水電解質等各種物質代謝的平衡，還會影響全身多個系統(tǒng)臟器功能，使機體免疫力下降。如果未得到及時診治則預后差，嚴重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發(fā)癥可以危及患者生命。,,庫欣病多數(shù)為散發(fā)，90%是垂體微腺瘤，腫瘤多＜5mm，但有向周邊垂體組織浸潤的傾向，約10%為大腺瘤。在CS的病因診斷中，庫欣病及

8、異位ACTH綜合征由于臨床表現(xiàn)接近，實驗室檢查指標有較多重疊和交叉，鑒別診斷尤其困難。,診斷,庫欣?。貉べ|醇晝夜節(jié)律消失、促腎上腺皮質激素（ACTH）正?；蜉p度升高、24h尿游離皮質醇（UFC）升高。庫欣病患者經典小劑量地塞米松抑制實驗（LDDST）不能被抑制，大劑量地塞米松抑制實驗（HDDST）能被抑制。有條件的醫(yī)院進行巖下竇靜脈取血測定ACTH水平有助于提高庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別診斷。,CS的內分泌診斷,疑診CS的篩

9、查試驗： （1）24h尿游離皮質醇（UFC)：診斷CS的敏感性可達到91% - 96%，但至少測定2次。飲水過多(≥5 L/d)、任何增加皮質醇分泌的生理或病理應激狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結果；在中、重度腎功能不全患者，CFR 96%，特異性87%。（3）1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST)：服藥后血清皮質醇值≥50 nmol/L（1.8 μg /dl）為不抑制，診斷CS的敏感性>95

10、%、特異性約80%；若提高切點至140 nmol/L（5μg /dl），其敏感性為91%，特異性可提高至>95%，但敏感性降低。（4）經典小劑量DST(LDDST，2mg/d×48h) ：檢查前留24 h UFC或者清晨血皮質醇作為對照，之后開始起口服地塞米松0.5 mg，每6 h 1次，連續(xù)2d，在服藥的第2天再留24 h UFC水平或服藥2d后測定清晨血皮質醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服藥

11、后血皮質醇≥50 nmol/L(1.8μg/dl)，為經典小劑量DST不被抑制。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達到敏感性>95%。如2項以上檢查異常，則高度懷疑CS，需要進行下一步定位檢查。,CS的定位實驗室檢查,1. 血ACTH測定：通常認為，如血ACTH4.4 pmol/L( 20 pg/ml)，則考慮為ACTH依賴性CS 。2. 經典大劑量DST(HDDST，8mg/d×48h)：檢查前留

12、24 h UFC或血皮質醇作為對照，若UFC或者血皮質醇下降到對照值的50%以下為經典大劑量DST被抑制，支持庫欣病的診斷。該試驗鑒別庫欣病與異位ACTH綜合征的敏感性為60％--80%，特異性80% - 90%,影像學檢查,庫欣病是垂體分泌ACTH的腺瘤所致，影像學檢查主要的目的是發(fā)現(xiàn)并定位垂體腺瘤。磁共振成像( MRI)是診斷垂體腺瘤的首選方法。正電子發(fā)射斷層／計算機斷層( PET/CT)可能在微小病灶的檢出和殘存、復發(fā)病灶的判斷方

13、面具有獨特的價值。,1. 鞍區(qū)MRI檢查：庫欣病多為垂體微腺瘤，常需要進行鞍區(qū)動態(tài)增強MRI，以提高腫瘤檢出率。在動態(tài)增強中，微腺瘤的強化慢于且弱于正常垂體，因此茌增強早期可形成較好的對比。2. 雙側巖下竇靜脈取血（BIPSS)＋去氨加壓素（DDAVP)興奮試驗：ACTH依賴性CS如臨床、生化、影像學檢查結果不一致或難以鑒別病因時，建議行BIPSS以鑒別ACTH來源。BIPSS診斷庫欣病的敏感性為95% -99%，特異性為

14、95% -100%，采用BIPSS聯(lián)合DDAVP刺激試驗具有很好的可行性，是確診庫欣病的金指標，但對垂體微腺瘤的左右側定位意義有限。3. 18F-FDG PET/CT檢查：在懷疑庫欣病而其他檢查無陽性發(fā)現(xiàn)或不確定時，或在術后復發(fā)而CT、MRI很難與術后改變區(qū)分時，可選用'18F-FDG PET/CT顯像。4. 生長抑素受體顯像（SRS）：以99mTc-TOC為示蹤劑的單光子發(fā)射計算機斷層(S

15、PECT)顯像對于尋找異位ACTH綜合征的病灶具有一定的價值，但敏感性較低，僅為49%。需要與其他影像學檢查進行病灶的定位。,,雙側巖下竇靜脈取血是一種有創(chuàng)性血管內介入檢查。經股靜脈插管至雙側巖下竇，應用數(shù)字減影血管成像術成功辨識巖下竇，進而取血測定巖下竇靜脈ACTH，與外周ACTH對比后，根據比值確定ACHT高分泌的部位，進而為ACHT依賴性庫欣綜合征患者明確病因診斷，判斷責任病灶是否位于垂體。,,,鑒別診斷,①多數(shù)肥胖癥患者，尿皮質

16、醇、17—羥雖然高，大多可被小劑量地塞米松所抑制，血皮質醇晝夜節(jié)律保持正常，可助鑒別。②Ⅱ型糖尿病者無Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)，且血漿以皮質醇的晝夜節(jié)律維持正常。③酗酒兼有肝損害者，在戒酒一周后，生化異常即消失。④抑郁癥患者無Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)。,治療,1. 治療目的： 治療原發(fā)病、降低皮質醇水平、緩解臨床癥狀體征、治療相關系統(tǒng)的并發(fā)癥、保護垂體功能、提高生活質量。,,2. 手術治療：⑴&

17、#160;手術入路的選擇：庫欣病多為微腺瘤，根據腫瘤的大小、質地、生長方式等選擇經蝶竇入路或經顱入路。經鼻蝶竇入路手術是CD的首選治療手段。手術的內分泌緩解率為60%～90%。兒童和青少年較成人低，約為60%；而復發(fā)率高，為16%～25%。,,⑵ 手術并發(fā)癥：①垂體前葉功能減退；術后8. 6％- 53%的患者出現(xiàn)至少一類垂體前葉激素不足，大多數(shù)患者可在術后6 -18個月內恢復；②尿崩癥：90％- 23. 5%的患者為短

18、暫性，而5% -5.9％為持續(xù)性；③腦脊液漏：發(fā)生率為1. 3% -3. 9%，可采取術中脂肪組織修補或術后腰椎置管引流腦脊液治療；④腦膜炎：多見于合并腦脊液漏的患者，發(fā)生率為0. 8% -3.1%；⑤血栓：0. 4% -7. 5%的患者發(fā)生深靜脈血栓或肺栓塞。,,⑶ 手術療效判斷：術后1周內清晨血清皮質醇測定是目前公認的用于評估療效的指標。目前多數(shù)學者認為，血清皮質醇水平低于140 nmol/L者為緩解。24

19、h的UFC可作為輔助評估工具，其低于28 - 55 nmol/L/24 h提示緩解，24 h UFC高于276 nmol/L則提示腫瘤殘存。⑷ 圍手術期糖皮質激素替代：術后3d內監(jiān)測清晨血清皮質醇。如果血清皮質醇在276nmol/L，根據患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退癥狀來決定是否補充。,,3. 復發(fā)庫欣病的外科處理：術后鞍區(qū)正常解剖結構紊亂，術野內瘢痕形成，不易分辨腫瘤和垂體組織，給再次經蝶竇人路手術帶來困

20、難。手術過程中鞍底位置判斷困難時，可借助術中X線監(jiān)測、神經導航、術中MRI等手段尋找鞍底，對侵襲海綿竇的腫瘤術中超聲對識別頸內動脈有參考價值。經蝶竇入路垂體腺瘤切除加瘤周垂體組織切除是治療復發(fā)性庫欣病的首選方法。,,4. 放射治療：放射治療通常不作為庫欣病的首選治療方法。對術后完全緩解的患者不推薦預防性放療，但對術后病理為“不典型垂體腺瘤”的患者建議術后放療以減少復發(fā)機會。適應證：手術殘留和/或復發(fā)的庫欣?。徊贿m宜和/或不

21、接受手術的垂體微腺瘤患者；復發(fā)的侵襲性、垂體癌的輔助治療；Nelson綜合征。⑴ 常規(guī)放射治療：推薦采用三維適形放療技術或調強放療技術進行精確放療。⑵ 伽馬刀放射外科（GKS)：建議采用平均25Gy的周邊劑量。,,5. 藥物治療：國內治療庫欣病的有效藥物不多，總體療效不佳，因此藥物治療處于輔助地位，適應證：不適合手術、已經接受了放療但尚未起效的患者，且一般情況不適宜行雙側腎上腺腺切除者；嚴重高皮質

22、醇血癥、出現(xiàn)急性精神病、高血壓、嚴重感染等情況時需要及時降低皮質醇水平，為進一步手術創(chuàng)造機會的患者。6. 雙側腎上腺全切術：其原理是切除ACTH的靶器官從而有效緩解高皮質醇血癥。但患者必須終身服用激素替代治療，并且在某些應激狀態(tài)下可能導致腎上腺皮質危象。,庫欣病治療后隨訪,近期隨訪：除術后1周內要檢測血ACTH和F水平以評估手術治療效果外，庫欣病患者的高凝和免疫抑制狀態(tài)需要術后更密切的觀察血栓和感染相關表現(xiàn)以期及早診斷

23、和治療。長期隨訪：術后1、3、6個月及1年以及此后每年需要長期隨訪，密切觀察CS相關流程表現(xiàn)的緩解和復發(fā)情況、檢測血尿皮質醇、必要時行地塞米松抑制試驗評估病情；垂體增強MRI的隨訪監(jiān)測腫瘤是否復發(fā)；檢測垂體前葉GH/IGF-1軸、PRL、性腺軸、甲狀腺軸等功能，必要時給予替代治療。監(jiān)測血壓、血糖（必要時行OGTT）、低鉀血癥和骨質疏松等相關并發(fā)癥的改善和治療情況。,診治過程中的特殊問題,1. 兒童及青少年庫欣綜合征：僅占CS的3.

24、4％，兒童CS患者，在10歲前男性多見，而10歲后女性多見。和成人CS常見病因為庫欣病不同，兒童CS患者的病因有隨年齡分布的特點。兒童CS的診斷也分為定性和定位診斷兩方面，但與成人不同，其用藥劑量和診斷標準需根據兒童的特點加以修正。經蝶竇入路手術是兒童庫欣病的首選療法，且手術中需顧慮垂體前葉受損的問題，所以手術緩解率低于成年人，僅約60%。放射治療為二線治療方案，約需1年方能達到最大療效，其緩解率高于成人，約80% - 92%，但垂體前

25、葉功能減退較多見。,2. 生殖功能的重建與妊娠：（1）基礎疾病的控制和妊娠適應性的調整：庫欣病經過治療病情緩解后如有生育要求，需進行以下預處理，方能備孕：控制皮質醇水平在合理狀態(tài)；糾正高皮質醇血癥所致的糖代謝、脂代謝和電解質代謝紊亂。（2）女性低促性腺激素者促排卵：如患者出現(xiàn)低促性腺激素性閉經可用外源性促性腺激素(Gn)促排卵。不育治療時，可采用人絕經后尿促性腺激素( HMG)促進卵泡成熟后，以人絨毛膜促性素(hCG)誘