庫(kù)欣綜合征

1、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,第十三章,Cushing綜合征,（Cushing’s syndrome）,,Cushing’s syndrome 又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism) 各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱，伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質(zhì)激素不同程度分泌增多. Cushing病，垂體ACTH分泌亢進(jìn)。,定 義,,,,皮質(zhì)醇的生理功能,拮抗胰島素作用：抑制胰島素分泌；抑制蛋白質(zhì)

2、合成；促進(jìn)脂肪分解拮抗應(yīng)激狀態(tài)： 1）為應(yīng)激提供能量 2）抑制機(jī)體防御系統(tǒng) 其他：血鈣減低、精神異常,病因分類,1.依賴ACTH的Cushing綜合征 Cushing?。捍贵wACTH分泌過多。 異位ACTH綜合征：伴瘤征2.不依賴ACTH的Cushing綜合征 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 腎上腺皮質(zhì)癌 不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)

3、節(jié)性增生 不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生,庫(kù)欣綜合征臨床類型： 1.典型病例：多見垂體性Cushing 病，腎上腺腺瘤，異位ACTH綜合征中的緩進(jìn)型。 2.重型：特征性為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒。由癌腫者重，進(jìn)展快，攝食減少。 3.早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不顯著。 4.以并發(fā)癥為主者;如心衰、腦卒中、病理性骨折。 5.周期性或間歇性：病因不明。,臨床表現(xiàn),機(jī)制：過多Cortis

4、ol促使脂肪動(dòng)員、分解增多、合成減少;糖異生加強(qiáng)，血糖升高，促進(jìn)脂肪合成和重新分布,,,1)脂質(zhì)代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性,,典型病例,2）蛋白質(zhì)代謝紊亂： 皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色--紫紋。毛細(xì)血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無(wú)力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折 機(jī)制：過多Cortisol致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強(qiáng)

5、，負(fù)氮平衡,,,,,,,,,,3) 糖代謝紊亂： 外周組織糖利用減少 肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性 (類固醇性) 糖尿病,4) 電解質(zhì)紊亂： 　　機(jī)制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌),5) 心血管病變 導(dǎo)致高血壓的原因：Cortisol鹽皮質(zhì)樣作用 容量擴(kuò)張血管活性物加壓反應(yīng)增強(qiáng)血

6、管舒張受抑制,6）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無(wú)力、下蹲起立困難，不同程度的神經(jīng)、情緒反應(yīng)?？捎蓄惼?7）對(duì)感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗體形成受阻 中性粒細(xì)胞吞噬減弱,8) 血液改變 多血質(zhì):(RBC，WBC增多) 淋巴組織萎縮淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞百分比率減少,9) 性腺功能障礙 機(jī)制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房

7、萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)男性性功能低下：陰莖縮小, 睪丸變軟,1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征(1)依賴垂體ACTH的Cushing病 庫(kù)欣綜合征中最常見(70%) 成人多見，兒童、青少年亦可患病。 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑10mm, 蝶鞍受累達(dá)10%～15%, 可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲)或下丘腦功能失調(diào)(垂體結(jié)構(gòu)功能正常),各種類型的病因及臨床特點(diǎn),腫瘤組織病理特點(diǎn):(1)可有

8、多種腫瘤類型: 嫌色細(xì)胞瘤、嗜堿性細(xì)胞瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤、混合性細(xì)胞瘤(2)ACTH增多導(dǎo)致 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束狀帶、網(wǎng)狀帶增生,腫瘤組織功能特點(diǎn):(1)垂體ACTH瘤為部分自主性, 大劑量DXM可抑 制其分泌(2)不依賴CRH,(2)異位ACTH綜合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多, 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。可由小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起

9、(有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。占庫(kù)欣綜合征10%,分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進(jìn)展型,正常腎上腺CT掃描,異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤) 雙側(cè)腎上腺增生,,,常見原因(按發(fā)病率順序)小細(xì)胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌 (胰島細(xì)胞癌)嗜鉻細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì)睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤,(1). 腎上腺皮質(zhì)腺瘤占庫(kù)欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm 重量

10、40g±(5～30g) 包膜完整 單個(gè)多見, 少數(shù)為多個(gè) 起病緩,病情不重 多毛及雄激素增多程度輕,腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整, 棕黃色, 表面光滑, 均質(zhì), 與正常腎上腺組織分界清楚,2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征,(2) 腎上腺皮質(zhì)癌 占Cushing’s syndrome 5%以下瘤體積大，腺瘤直徑≥5cm或更大包膜浸潤(rùn), 生長(zhǎng)快, 晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺 臨床癥狀重: 高血

11、壓、低血鉀 (DOC增多有關(guān))、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質(zhì)酮),(3)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生,又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病 多為兒童或青年庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)或?yàn)榧易逍园l(fā)病腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑<5mm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌),(4)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大結(jié)節(jié)性增生腎上腺增大結(jié)節(jié)直徑>5mm多為良性,

12、非色素性。ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯,,診斷步驟：是否為庫(kù)欣綜合征庫(kù)欣綜合征的病因,診斷及鑒別診斷,臨床表現(xiàn)：1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷 最有價(jià)值的體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋2.癥狀不典型者 (以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別,一、 確診庫(kù)欣綜合征,1.血生化： 血鉀降低、 代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學(xué)檢查： X線:骨質(zhì)疏松，少數(shù)蝶鞍擴(kuò)大 腎上腺B超或

13、CT:雙側(cè)腎上腺增生或腫瘤 MRI:垂體結(jié)節(jié)或腫瘤,實(shí)驗(yàn)室以及特殊檢查,(1)正常血漿皮質(zhì)醇 晝夜節(jié)律(μg/dl)8Am：165～441nmol/L4Pm：55～248nmol/L12N 55～138nmol/L,3.糖皮質(zhì)激素異常的測(cè)定,異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失, 血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間可以高于白天,(2) 24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC) 血漿游離皮質(zhì)醇腎小球?yàn)V過。大部腎小管重吸收。小部隨

14、尿排出, 即尿游離皮質(zhì)醇。近似腎上腺皮質(zhì)醇分泌率, 不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價(jià)值 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高 庫(kù)欣病及腺瘤輕度或明顯升高 正常值：130～304nmol/24hU 連續(xù)3次正常, 可排除庫(kù)欣綜合征,(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制試驗(yàn)?zāi)康模合虑鹉X–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質(zhì)激素抑制？ 為何選擇地塞米松？ ① 作用強(qiáng)大(>潑尼松40倍)而用量小

15、 ② 其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測(cè)定 ③ 皮質(zhì)醇抗體(針對(duì)皮質(zhì)醇D環(huán))不與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測(cè)定,目的：鑒別肥胖與庫(kù)欣病方法：口服地塞米松0.5mg, q6h，或0.75mg, q8h,連續(xù)2天。 測(cè)定試驗(yàn)前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC結(jié)果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到對(duì)照值50%以下。 庫(kù)欣綜合征多數(shù)不能抑制到對(duì)照值的50%以下,a.小劑量地塞

16、米松抑制試驗(yàn),目的：鑒別異位ACTH綜合征, 腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg, q6h，連續(xù)2天。 測(cè)定試驗(yàn)前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC結(jié)果：庫(kù)欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。 異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)腫瘤者大多不能被抑制,b.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn),其他：血電解質(zhì)檢查，腎上腺腺瘤一般無(wú)低血鉀性堿中毒；腎上腺皮質(zhì)癌及異位ACTH綜合征常有，垂體Cush

17、ing病在嚴(yán)重者可有。,不同病因庫(kù)欣綜合征的實(shí)驗(yàn)室及影象學(xué)檢查鑒別診斷,（三）鑒別診斷,1.單純性肥胖 可伴有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，痤瘡、多毛，腹部可有白色或淡紅色細(xì)條紋，尿17-OHCS排量可高于正常，但可以被小劑量地塞米松抑制。血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律一般正常。2.2型糖尿病 常見高血壓、肥胖、尿17-OHCS排量偏高等，但無(wú)其他臨床表現(xiàn)，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常。,3.酗酒者 兼有肝功能損害時(shí)可出現(xiàn)假性Cushi

18、ng綜合征，血尿皮質(zhì)醇增高且不被小劑量地塞米松抑制，但戒酒一周后，生化異常即消失。4.抑郁癥 尿17-OHCS及游離皮質(zhì)醇可增高，也不能被地塞米松抑制，但無(wú)Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)。,一、Cushing’s disease治療：1. 經(jīng)蝶竇垂體瘤手術(shù) 首選，最理想治療方案 術(shù)后一周內(nèi)腎上腺功能減低為手術(shù)成功表現(xiàn) 暫時(shí)性腎上腺功能不足的處理：手術(shù)日靜注氫化可的松300mg；術(shù)后第1天200mg、第2～3天各1

19、50mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后, 潑尼松5～10mg/d維持6～12個(gè)月。術(shù)后4～6個(gè)月ACTH分泌功能可恢復(fù),治 療,,2. 未能摘除垂體微腺瘤或不能手術(shù)者，腎上腺一側(cè)全切，另一側(cè)次全切(90%)或全切，垂體放療(直線加速器)。術(shù)后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、垂體瘤)。激素替代治療3. 垂體放療：輕癥或兒童。成人有效率 15%～20%4. 垂體大腺瘤：開顱手

20、術(shù),5. 藥物治療 1)溴隱停(bromocriptine)： 多巴胺受體增效劑，抑制ACTH、PRL和GH(生長(zhǎng)素) 庫(kù)欣病泌乳素升高者, 可用溴隱停5～20mg/d 2)血清素抑制劑 賽庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂體以上腦組織, 療程3～6月 副作用：嗜睡、體重增加,二、腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌：手術(shù)治療切除腫瘤術(shù)后6至12個(gè)月為腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期糖皮質(zhì)激素替代治療: 潑尼松2

21、0～30mg/d,逐步減量, 維持量 2.5～7.5mg/d,維持時(shí)間為6至12個(gè)月三、 不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大小結(jié)節(jié)性增生 雙側(cè)腎上腺切除，糖皮質(zhì)激素替代治療,四、 異位ACTH綜合征： 治療原發(fā)性腫瘤， 不能根治者，藥物治療，皮質(zhì)醇合成抑制劑 美替拉酮 抑制11-β羥化酶，從而抑制皮質(zhì)醇合成 氨魯米特 抑制膽固醇轉(zhuǎn)換成孕烯醇酮，阻止腎上腺皮質(zhì)激素合成 米托坦(0,p’-DD