中樞性鎮(zhèn)痛藥解讀

1、1,第五節(jié)　中樞性鎮(zhèn)痛藥,Analgesics,2,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺(jué)痛苦 危及生命血壓降低呼吸衰竭甚至導(dǎo)致休克,3,比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與中樞鎮(zhèn)痛藥,作用部位 外周 中樞作用靶點(diǎn) 環(huán)氧合酶 阿片受體解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用，它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無(wú)成癮性,4,中樞性鎮(zhèn)痛藥,對(duì)痛覺(jué)中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除

2、的藥物不影響 意識(shí)，觸覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)等不干擾 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 大多為麻醉性鎮(zhèn)痛藥連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、成癮癖聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物嗎啡、可卡因、大麻…,5,作用分類,阿片受體激動(dòng)劑 阿片受體部分激動(dòng)劑混合型激動(dòng)-拮抗劑 具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥阿片受體拮抗劑拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。,6,來(lái)源分類,嗎啡類生物堿嗎啡，可待因，蒂巴因，罌粟堿等半合成嗎啡衍生

3、物海洛因，二氫埃托啡，納洛酮全合成鎮(zhèn)痛藥芬太尼，哌替啶，美沙酮,嗎啡,納洛酮,哌替啶,7,1. 嗎啡,Morphine 17-甲基-4, 5?-環(huán)氧-7, 8-二脫氫 嗎啡喃 -3, 6?-二醇鹽酸鹽 三水合物,8,1.1 來(lái)源,罌粟科（papaveraccae）植物罌粟 未成熟果的漿汁 曬干成鴉片鴉片中至少含有25種生物堿 Morphine含量最高（10％），是主要鎮(zhèn)痛成分,罌粟殼,9,1.2 理化性質(zhì),旋光性五個(gè)手

4、性碳，有旋光性天然嗎啡為左旋體，[?]D20 -110°～-115右旋體無(wú)效,10,1.2 理化性質(zhì),酸堿性：morphine為兩性物質(zhì)叔氮原子呈弱堿性pKa (HB+) 8.0能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等3-位酚羥基顯弱酸性 pKa 9.9可與NaOH等成鹽溶解,11,1.2 理化性質(zhì),穩(wěn)定性3-位酚羥基在水溶液中受光催化易被空氣中的氧氧化變色；N原子氧化中性和堿性條件下極易被氧化嗎

5、啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)猓咏箒喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑,12,1.2 理化性質(zhì),反應(yīng)性：酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡,13,1.3 體內(nèi)過(guò)程,吸收MW 285，logP 0.73，首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射分布tPSA 52.93，易于透過(guò)血腦屏障。,14,1.3 體內(nèi)過(guò)程,代謝60～70%的morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合1%脫甲基生成去甲基嗎啡，其活性低、毒性大 排泄

6、：20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出,15,1.4 作用機(jī)制,臨床用途鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，用于抑制劇烈疼痛作用機(jī)制七十年代證實(shí)各種鎮(zhèn)痛藥通過(guò)作用于腦中的阿片受體發(fā)揮阿片受體分為?、?、?和σ四種 不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)Morphine是?、?、?三種受體的激動(dòng)劑 作用強(qiáng)度：? > ? > ?,16,2. 嗎啡衍生物,2.1 可待因體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%，體外活性僅0.1% 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳

7、藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥，臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一 有輕度成癮性,可待因,嗎啡,17,2. 嗎啡衍生物,2.2 納洛酮阿片受體拮抗劑，拮抗強(qiáng)度為? > ? > ? 用作嗎啡類藥物過(guò)量時(shí)解毒劑Morphine受體研究的重要工具藥物,納洛酮,嗎啡,,,,18,3.全合成鎮(zhèn)痛藥,3.1 哌替啶相當(dāng)于Morphine A、D環(huán)類似物阿片? 受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10 起效快，

8、作用時(shí)間短 口服效果較Morphine好,哌替啶,嗎啡,19,3.全合成鎮(zhèn)痛藥,3.2 美沙酮開(kāi)鏈化合物，與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象 阿片? 受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性與Morphine相當(dāng) 耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕 用作戒毒藥,美沙酮,嗎啡,20,4 構(gòu)效關(guān)系,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,21,4 構(gòu)效關(guān)系,中樞性鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征有平坦的芳環(huán) 有堿性中心，且與平坦芳環(huán)結(jié)構(gòu)在同一平面上