解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥

1、第七章,解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥,學(xué)習(xí)目標,掌握：乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸鈉、布洛芬等典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名。 熟悉：安乃近、酮洛芬、羥布宗、吡羅昔康、美洛昔康等常用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點；非甾體類抗炎藥的作用機制、分類、發(fā)展狀況和臨床用途等；乙酰水楊酸的合成工藝過程。 了解：抗痛風(fēng)藥的作用機制、分類和臨床應(yīng)用。,授課內(nèi)容,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 第二節(jié) 非甾體

2、抗炎藥 第三節(jié) 抗痛風(fēng)藥,,本類藥物的作用機制主要是選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素在體內(nèi)的生物合成，抑制脂氧酶對白三烯類生成的催化作用，達到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的目的。,,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類 一、水楊酸類 二、苯胺類 三、吡唑酮類,,（一）概述,,,水楊酸,乙酰水楊酸,一、水楊酸類,不良

3、反應(yīng)的來源,,,,,阿司匹林鋁 賴氨匹林,成鹽,貝諾酯 雙水楊酸酯,成酯,,,,水楊酰胺 乙水楊胺,,成酰胺,其它,二氟尼柳 氟苯柳,,（二）典型藥物 乙酰水楊酸 化學(xué)名：2-（乙

4、酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。,,乙酰水楊酸,1.合成 本品合成是以水楊酸為原料，在硫酸催化下，經(jīng)醋酐乙酰化制得。,,從有機化學(xué)的角度來看，水楊酸與醋酐合成乙酰水楊酸，是發(fā)生了什么類型的反應(yīng)？,,2.雜質(zhì) 主要雜質(zhì)是水楊酸,是由生產(chǎn)中乙酰化不完全，或貯存時保管不當(dāng)因阿司匹林水解引入。其限量檢查用高效液相色譜法。本品的合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成，其含量超過0.003％（w/w）時，可引起哮喘、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。合成

5、原料水楊酸中還可能引入脫羧產(chǎn)物苯酚和水楊酸苯酯，合成中會產(chǎn)生醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質(zhì)，藥典通過檢查碳酸鈉溶液中的澄明度控制雜質(zhì)含量。,,乙酰水楊酸酐,醋酸苯酯 水楊酸苯酯 乙酰水楊酸苯酯,3.性質(zhì) 本品水溶液加熱水解后，生成水楊酸，水楊酸與三氯化鐵試液反應(yīng)即生成紫堇色配合物。,,,本品的碳酸鈉溶液加熱放冷，與稀硫酸反應(yīng)，析出水楊酸白色沉淀，并發(fā)出醋酸的

6、臭味。,,,4.穩(wěn)定性 水解產(chǎn)物水楊酸分子中酚羥基在空氣中逐漸被氧化成一系列醌型有色物質(zhì)。pH偏大、日光照射、溫度升高和金屬離子存在等可促進氧化反應(yīng)進行。,,（黃色）,,（藍色至黑色）,5.臨床應(yīng)用與副作用用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等治療。有較強的抑制血小板聚集的作用。對胃黏膜有較強的刺激作用，長期應(yīng)用可引起胃及十二指腸出血，并有誘發(fā)哮喘等副作用。,二、苯胺類,（一）概述,,,

7、,（二）典型藥物 對乙酰氨基酚,,化學(xué)名：4′-羥基乙酰苯胺。又名撲熱息痛,對乙酰氨基酚,1.制備 以對硝基苯酚為原料，在鹽酸溶液中用鐵粉還原，再用醋酸?；?。 2.鑒別 本品結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，遇三氯化鐵試液產(chǎn)生藍紫色。,,3 .穩(wěn)定性本品在干燥空氣中穩(wěn)定，水溶液最穩(wěn)定的pH值為6。在潮濕的條件下會水解生成對氨基酚。水解產(chǎn)物對氨基酚可進一步發(fā)生氧

8、化還原反應(yīng)，生成醌亞胺類化合物，顏色逐漸變成粉紅色至棕色，最后成黑色。對氨基酚毒性較大，其作為雜質(zhì)是制備過程中的中間體或貯存過程中的水解產(chǎn)物，應(yīng)予檢查。,粉紅色→棕色→黑色,4.體內(nèi)代謝 主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物或硫酸酯的形式排出體外，小部分生成N-羥基乙酰氨基酚，進一步轉(zhuǎn)化為有毒代謝物N-乙酰亞氨基醌，是本品肝毒性的主要來源，但遇谷胱甘肽解毒。 5.臨床應(yīng)用 具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，作用溫和而持久，但幾無抗炎抗

9、風(fēng)濕作用。臨床上用于發(fā)熱、疼痛等，常做感冒藥的復(fù)方成分之一。,三、吡唑酮類,（一）概述1884年安替比林第一個用于臨床，毒性較大。改變安替比林的4位取代基，引入二甲氨基得到了氨基 比林，可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，已淘汰。引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近,其解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血和嚴重的過敏反應(yīng)，目前許多國家已停止使用。其它結(jié)構(gòu)改造

10、衍生物中異丙基安替比林和煙酰氨基安替比林鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低。,,,,（二）典型藥物 安乃近 化學(xué)名：[（1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽一水合物。又名羅瓦爾精。,,安乃近,白色（供注射用）或略帶微黃色（供口服用）的結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；在水中易溶，在乙

11、醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶解。加稀鹽酸溶解，加次氯酸鈉產(chǎn)生瞬間消失的藍色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色(系吡唑酮環(huán)氧化的顯色反應(yīng))。 水溶液放置后漸變?yōu)辄S色，溶液顏色隨儲存時間延長而緩慢加深。高溫、pH值、日光和金屬離子均可促進氧化，故本品需干燥貯存，其水溶液可添加抗氧劑，并通入惰性氣體。與稀鹽酸共熱，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。 有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，起效快，主要用于各種解熱，亦可用于急性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕以及頭痛等。,第二節(jié) 非甾體抗炎藥,

12、非甾體抗炎藥主要抑制COX，減少PG的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但以抗炎作用為主。非甾體類抗炎藥的研究始于19世紀末水楊酸鈉的使用，從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到快速發(fā)展。本類藥物用于治療膠原組織疾病，如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。而且近年來不斷有新藥進入臨床使用。,非甾體抗炎藥,按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

13、 一、3,5-吡唑烷二酮類 二、鄰氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸類 四、芳基烷酸類 五、1,2-苯并噻嗪類 六、選擇性COX-2抑制劑,,一、3，5-吡唑烷二酮類,（一）概述,,保泰松,,羥布宗,,γ-酮保泰松,,,代謝,代謝,,磺

14、吡酮,,非普拉宗,,阿扎丙宗,（二）典型藥物 羥布宗,,化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮。又名羥基保泰松。,羥布宗,白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；在水中幾乎不溶，在乙醇和丙酮中易溶，在三氯甲烷和乙醚中溶解，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中易溶；mp 96℃。與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉(zhuǎn)位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對-羥基鄰氨

15、基苯胺。均可與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀。 為保泰松在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風(fēng)濕作用，但無明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強。,2,4-二氨基聯(lián)苯酚 對-羥基鄰氨基苯胺,二、吲哚乙酸類,（一）概述 對吲哚類衍生物進行研究，從約300多個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛。 吲哚美辛是強效鎮(zhèn)痛消炎藥，其毒副作用非常嚴重，酸性較強，對胃腸道刺激性較大，并能影

16、響肝、腎功能和抑制造血系統(tǒng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。,,吲哚美辛,利用生物電子等排原理，用－CH＝置換吲哚環(huán)中的-N＝，對吲哚美辛進行結(jié)構(gòu)改造，得到舒林酸。用疊氮基置換吲哚美辛中的氯原子得到齊多美辛。,,,,舒林酸,齊多美辛,,（二）典型藥物 吲哚美辛,,化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。,類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，無味；在

17、丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、乙醚或三氯甲烷中略溶，在水中幾乎不溶；呈弱酸性，pKa為4.5，在氫氧化鈉溶液中溶解。遇強酸和強堿，易水解生成5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，繼脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚，兩者都可進一步氧化成有色物質(zhì)，隨溫度升高，水解氧化速度加快。,,本品氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液共熱。經(jīng)硫酸溶液酸化，顯紫色；與亞硝酸鈉和鹽酸溶液反應(yīng)，顯綠色，放置后漸變黃色。在空氣中穩(wěn)定，對光敏感，遇光逐漸分解，應(yīng)避光保存

18、。對炎癥性疼痛作用顯著，對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎療效較好。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎等，也可用于癌癥發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱。,,二、吲哚乙酸類,舒林酸,,化學(xué)名：（Z）-2-甲基-1-[（4-甲基亞磺酰苯基）亞甲基]- 5-氟-1H-茚-3-乙酸。,舒林酸,橙黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；在三氯甲烷或甲醇中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中幾乎不溶。本品置試管中，小火加熱數(shù)分鐘，即發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶櫟?/p>

19、碘－淀粉試紙藍色消褪。本品在體外為無活性的前藥，口服吸收后在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為硫化物，代謝物具有顯著的消炎和鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道刺激性較小。用于各種慢性關(guān)節(jié)炎和各種原因引起的疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、外傷和手術(shù)后疼痛等。,三、鄰氨基苯甲酸類,（一）概述本類藥物具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本類藥物副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系

20、統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等，在臨床上已很少應(yīng)用。常見的有甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸。其中甲芬那酸是代表藥物。,,（二）典型藥物 甲芬那酸,,化學(xué)名：N-2,3-二甲苯基鄰氨基苯甲酸。本品三氯甲烷溶液在紫外燈下呈強綠色熒光；其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應(yīng)，顯深藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色。臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,四、芳基烷酸類,,按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分

21、 （一）芳基乙酸類（二）芳基丙酸類,,（一）芳基乙酸類,1．概述 雙氯芬酸鈉1974年在日本上市，解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強，不良反應(yīng)小。芬布芬進入體內(nèi)代謝為聯(lián)苯乙酸發(fā)揮作用，屬長效前藥。萘丁美酮為COX-2選擇性抑制劑，副作用小。,,,,雙氯芬酸鈉 芬布芬,萘丁美酮,,2．典型藥物 雙氯芬酸鈉

22、 化學(xué)名：2-[（2,6-二氯苯基）氨基]-1-苯乙酸鈉。又名抗炎靈、雙氯滅痛。,,雙氯芬酸鈉,白色或類白色結(jié)晶性粉末；在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶；在空氣中易吸濕，有刺鼻感。mp 283℃~285℃。 本品鎮(zhèn)痛活性是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解熱作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍；不良反應(yīng)少，長期服用幾乎無積蓄作用。 適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、癌癥和術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。,（二）芳基丙酸類

23、,1．概述發(fā)展較快的一類非甾體消炎藥。1966年異丁芬酸應(yīng)用于臨床，具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對肝臟毒害較大，大劑量服用時，可使谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到毒性較小的布洛芬，1972年被國際風(fēng)濕病學(xué)會推薦為優(yōu)秀的抗風(fēng)濕病藥品。隨后發(fā)展的萘普生、酮洛芬等，抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著，毒性也低。,,,,,異丁芬酸 布洛芬,萘普生

24、 酮洛芬,,2．典型藥物 布洛芬 化學(xué)名：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸。又名異丁苯丙酸。,,*,布洛芬,白色結(jié)晶性粉末；有異臭，無味；在乙醇、乙醚、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中不溶；pKa為5.2，在氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中易溶；mp 74.5℃~77.5℃。有旋光性，藥用外消旋體。與氯化亞砜作用后，與乙醇成酯，在堿性條件

25、下，與鹽酸羥胺作用，可生成羥肟酸，加三氯化鐵在酸性條件下作用生成紅色至暗紅色羥肟酸鐵。,,本品有兩種異構(gòu)體，S（+）異構(gòu)體活性為R（-）異構(gòu)體的28倍，但R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體，在體內(nèi)兩種異構(gòu)體生物活性等價。 本品有良好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，比阿司匹林作用強16~32倍，可緩解急、慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，還可治療軟組織疼痛、牙痛、痛經(jīng)、咽喉炎和支氣管炎等。,,萘普生 化學(xué)名：（+）-（S

26、）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。 日光照射下，本品可逐漸變色，需遮光保存。 適用于緩解輕度至中度的疼痛，也用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、肌腱炎、滑囊炎及急性痛風(fēng)等。,,*,酮洛芬 化學(xué)名：a-甲基-3-苯甲?；?苯乙酸，又名酮基布洛芬。本品結(jié)構(gòu)中含手性碳，有旋光異構(gòu)體。S構(gòu)型活性比R構(gòu)型活性強，目前S構(gòu)型已在臨床使用。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、

27、急性痛風(fēng)等的治療，對輕、中度的疼痛和痛經(jīng)亦有緩解作用。,,*,五、1,2-苯并噻嗪類,（一）概述1,2-苯并噻嗪類又稱昔康類，為新型消炎鎮(zhèn)痛藥，其特點是半衰期較長，可達36~45 h。此類藥物多顯酸性，pKa在4~6之間。第一個用于臨床的是吡羅昔康，用量小、療效顯著、起效快、作用時間長，長期服用耐受性較好，副反應(yīng)小。此類藥物還有舒多昔康、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康等。,,（二）典型藥物

28、 吡羅昔康,,化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。又名炎痛喜康。,吡羅昔康,類白色或微黃綠色結(jié)晶性粉末；無臭，無味；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇和乙醚中微溶，在水中幾乎不溶，在酸中溶解，在堿中略溶。本品加三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。結(jié)構(gòu)中具有酰胺，易水解，需密封，在陰涼處保存。本品口服吸收快，作用持久，半衰期長達45 h。本品抗炎活

29、性與吲哚美辛相似，鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相近。用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及消腫作用。,,美洛昔康,,化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-N-（5-甲基-2-噻唑）-2氫-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1二氧化物。,美洛昔康,微黃色至微黃綠色的結(jié)晶性粉末；無臭，無味；在二甲基甲酰胺中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在甲醇或乙醇極微溶解，在水中幾乎不溶?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不吸濕，對光不敏感。對與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性

30、較對COX-1的抑制活性強，抗炎作用強，胃腸道、腎臟副作用小。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、疼痛性骨關(guān)節(jié)炎的治療。,六、選擇性COX-2抑制劑,COX-1,,,COX-2,調(diào)節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃粘膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等,促使合成大量前列腺素，引起炎癥癥反應(yīng)。,,討論：選擇性COX-2抑制劑比起非選擇性的COX抑制劑，其優(yōu)點是什么？,代表性藥物：塞來西布和羅非昔布,塞來西布

31、 羅非昔布,第三節(jié) 抗痛風(fēng)藥,按作用機制分 一、鎮(zhèn)痛消炎藥 二、抑制尿酸合成藥 三、促進尿酸排泄藥,,一、鎮(zhèn)痛消炎藥,主要控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作癥狀，消除關(guān)節(jié)局部疼痛、腫脹和炎癥，改善周身不適。常用藥物主要有秋水仙堿、吲哚美辛、保泰松、布洛芬和吡羅昔康等。,,秋水仙堿,秋水仙堿為百合科植物麗江山慈姑球莖中提取的一種生物堿，毒性較大，臨床用于痛風(fēng)的急性發(fā)作。,,二、

32、抑制尿酸合成藥,別嘌醇,化學(xué)名：1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4－醇。又名痛風(fēng)寧。本品結(jié)構(gòu)類似于次黃嘌呤，是次黃嘌呤的同分異構(gòu)體，可抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸合成，降低血液尿酸濃度，減少尿酸在骨、關(guān)節(jié)和腎臟的沉積，減少腎臟尿酸結(jié)石的形成。主要用于慢性痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病，對急性痛風(fēng)無效。,,三、促進尿酸排泄藥,丙磺舒,,化學(xué)名：對-[（二丙氨基）磺?；鵠苯甲酸。本品可抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動再吸收，增加尿酸的排泄，降低血液尿酸濃度

33、，緩解或防止尿酸鹽的形成，促進已形成的尿酸鹽溶解，用于高尿酸血癥伴隨痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的長期治療，對急性痛風(fēng)無效。,小結(jié),第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 一、水楊酸類 二、苯胺類 三、吡唑酮類第二節(jié) 非甾體抗炎藥 一、3,5-吡唑烷二酮類 二、鄰氨基苯甲酸 三、吲哚乙酸類 四、芳基烷酸類 五、1,2-苯并噻嗪類 六