解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥新

1、第八章 解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥,思考,為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？,學(xué)習(xí)重點(diǎn),解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上區(qū)別解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥，甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥的概念，分類識(shí)別阿司匹林，對(duì)乙酰氨基酚，貝諾酯，羥布宗，吲哚美辛，布洛芬,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,概念：,解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還

2、兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。,作用機(jī)制：,選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。,疼痛,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：,作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周,鎮(zhèn)痛藥——中樞,作用靶點(diǎn)：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧化酶,鎮(zhèn)痛藥——阿片受體,－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用－它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無成隱性,分類：（按結(jié)構(gòu)分）,水楊酸類：阿司匹林

3、苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚 吡唑酮類：安乃近,結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制臨床應(yīng)用代謝途徑不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系,一、阿司匹林,乙酰水楊酸,結(jié)構(gòu),,發(fā)現(xiàn)：,咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸,,,,水楊苷,水楊酸,乙酰水楊酸,,,理化性質(zhì)：,1、物理性質(zhì),白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸

4、性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。,2、化學(xué)性質(zhì),（1）水解性,（2）水解后遇空氣易氧化變色,,,（3）鑒別,a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。,b、水解后加入FeCl3顯紫色。,,合成：,,副反應(yīng)：,,作用機(jī)制：,,為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強(qiáng) 效的抗血小板凝聚作用,應(yīng)用,百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?，F(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神

5、經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用,不良反應(yīng),游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指腸出血等癥,,藥物改造：,成鹽——賴氨匹林,水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激,成酰胺——水楊酰胺,鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無刺激,成酯——貝諾酯,是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無刺激作用,孿藥,兩種藥效互補(bǔ)的藥物，通過成酯或成鹽修飾結(jié)合在一起，可發(fā)揮藥物的配伍作用

6、。 由這中方法形成前藥叫互聯(lián)體前藥(Mutual Prodrugs)或?qū)\藥（Twin drug）。,孿藥設(shè)計(jì)方法,兩個(gè)具有相同的藥理作用類型藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子．拼合在一起。可以產(chǎn)生更強(qiáng)藥理的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。,貝諾酯,阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛活性，將兩者酯化綴合生成貝諾酯，具有協(xié)同作用，既解決了阿司匹林對(duì)胃的酸性刺激，又增強(qiáng)了藥效。,舒他西林,舒他西林是氨芐西林與舒巴坦形成的酯，口服效果良

7、好，到達(dá)作用部位分解出舒巴坦和氨芐西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺雙重作用。,其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥,構(gòu)效關(guān)系：,結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成代謝作用機(jī)理及應(yīng)用,二、對(duì)乙酰氨基酚,結(jié)構(gòu),,發(fā)現(xiàn)：,非那西丁,撲熱息痛,,,,,對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白,苯胺,乙酰苯胺,易中毒，引起虛脫、貧血,對(duì)氨基苯酚,毒性仍較大,對(duì)腎毒性大易致癌,理化性質(zhì),還原性水解性鑒別反應(yīng),水解性,在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚,對(duì)氨基酚的檢測(cè)：,

8、1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。,黃色 紅色 棕色 黑色,,,,2、對(duì)氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。,鑒別反應(yīng),水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng),合成：,,苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無抗炎作用。,作用機(jī)制及應(yīng)用

9、：,代謝,第二節(jié) 非甾體抗炎藥,炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。,炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。,前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用。,一、概述,概念：是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗

10、炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。,非甾體抗炎藥的作用機(jī)制,非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。,,應(yīng)用：,治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。,,吡唑酮類,鄰氨基苯甲酸類,吲哚乙酸類,芳基烷酸類,其它類,羥布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸類、1，2苯并噻嗪類等）,,,,,分類,非甾體

11、抗炎藥的發(fā)展方向,目前臨床使用的大部分非甾體抗炎藥都是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶而發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用的，但花生四烯酸環(huán)氧化酶受抑制時(shí)，會(huì)代償性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯類物質(zhì)，這也是一類炎癥介質(zhì)和過敏物質(zhì)，因此開發(fā)環(huán)氧化酶和脂氧化酶雙重抑制劑是目前該類藥物發(fā)展方向之一。 近年來研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶有兩種亞型：環(huán)氧化酶-(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，現(xiàn)有的非甾體抗炎藥抑制COX-

12、2的同時(shí)，還抑制了COX-1，導(dǎo)致胃腸道副作用的產(chǎn)生，因此選擇性COX-2抑制劑是目前世界上非甾體抗炎藥新的研究熱點(diǎn)。,羥布宗,(羥基保泰松),結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)代謝應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系,結(jié)構(gòu),4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,安替比林Antipyrine解熱鎮(zhèn)痛,氨基比林Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛優(yōu)良,后被淘汰,,,安乃近Metamizole Sodium不穩(wěn)定，仍引起PC缺乏可做成

13、注射劑，提高鎮(zhèn)痛,保泰松 Phenylbutazone解熱鎮(zhèn)痛弱，抗炎強(qiáng)治療關(guān)節(jié)炎的一大突破胃腸道、過敏反應(yīng)外，對(duì)肝和血象有不良影響,羥布宗保泰松的體內(nèi)代謝物消炎抗風(fēng)濕作用毒副作用小,發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥,1884,1946,1961,理化性質(zhì),酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物抗炎作用與化合物酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位氫原子酸性；易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng),,與亞硝酸鈉試

14、液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀,代謝,應(yīng)用,本品具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎及抗風(fēng)濕作用，但無明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強(qiáng)。用于關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊椎炎。,吲哚美辛,發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制理化性質(zhì)同類藥物,,（消炎痛）,發(fā)現(xiàn)：,5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成 與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。,吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對(duì)其衍生物進(jìn)行研 究，以尋求有效的抗炎藥物。,3

15、50個(gè)吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗 炎活性。,5-HT,作用機(jī)制：,理化性質(zhì)：,①酸性：pKa 4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化 鈉溶液。,②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化 并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放 置后，漸變黃色。,③穩(wěn)定性：,－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；－水溶液在pH2～8時(shí)較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色 物質(zhì)

16、。,應(yīng)用,本品具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)的治療，因副作用較大，主要作為對(duì)水楊酸類有耐受性、療效不顯著時(shí)的替代藥物。,構(gòu)效關(guān)系：,3-羧酸是抗炎活性所必需的 羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低 抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎 活性增大。,,,同類藥物：,齊多美辛,－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物 －動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性 較低,－利用生物電子等

17、排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物 顯示生物活性,舒林酸,雙氯芬酸鈉,－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng),布洛芬,結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系同類藥物,2-(4-異丁基苯基)丙酸,結(jié)構(gòu),2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。,,苯丙酸。,,4-異丁基,,S構(gòu)型,發(fā)現(xiàn)：,20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)

18、激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān) 系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作 用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。,大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛 消炎藥，即布洛芬。,,4-異丁基苯乙酸,布洛芬,,理化性質(zhì)：,①酸性：pK

19、a 5.2，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液。,②鑒別反應(yīng)： 與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應(yīng)成酯。然后堿性條件下加鹽酸羥胺，再在酸性條件下加氯化鐵試液生成紅色至暗紅色的強(qiáng)五酸鐵。,應(yīng)用,本品比阿司匹林作用強(qiáng)16～32倍，可緩解急、慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，還可治療軟組織疼痛、牙痛、痛經(jīng)等。,同類藥物：,氟洛芬,酮洛芬,萘普生,吲哚洛芬,吡洛芬,吡羅昔康（炎痛喜康）,結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)合成構(gòu)效關(guān)系同類藥物藥物特點(diǎn),結(jié)

20、構(gòu),4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,理化性質(zhì),①弱酸性：分子中含烯醇式羥基結(jié)構(gòu)，顯弱酸性，因此易溶于堿。,,②鑒別反應(yīng)：本品的氯仿溶液加FeCl3試液，顯玫瑰紅色。,本品用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于術(shù)后、創(chuàng)傷后疼痛及急性痛風(fēng)等治療,應(yīng)用,構(gòu)效關(guān)系：,同類藥物：,藥物特點(diǎn)：,此類藥物結(jié)構(gòu)中含烯羥基，不含羧基，具弱酸 性，較一般非甾體藥物的胃腸道刺激反應(yīng)小。