藥理鎮(zhèn)痛藥

1、1,第一節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥 ㈠阿片生物堿類(lèi)阿片（Opium) 為植物罌粟中未成熟的蒴果漿汁的干燥物。含20 多種生物鹼，占總重量的25%。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分為2類(lèi)： 菲類(lèi) 嗎啡、可待因 異喹林類(lèi) 罌粟鹼、那可汀,,2,,,3,4,〔作用及應(yīng)用〕1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 ⑴鎮(zhèn)痛作用 特點(diǎn)： ① 高效能 ，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，5-10m

2、g明顯鎮(zhèn)痛，持續(xù)4～6小時(shí)，對(duì)持續(xù)性慢性鈍痛的鎮(zhèn)痛效果較間斷性急性銳痛好，但加大劑量，對(duì)各種疼痛都有效 ②高選擇性，對(duì)其它感覺(jué)無(wú)明顯影響 ③伴有明顯情緒反應(yīng)，消除由疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼，出現(xiàn)欣快感 ④ 還有明顯鎮(zhèn)靜作用，在安靜環(huán)境易誘導(dǎo)入睡,5,應(yīng)用：①創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)引起的劇痛②內(nèi)臟平滑肌引起的絞痛③心肌梗死劇痛④癌癥劇痛,6,⑵ 呼吸抑制治療量即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低，主要是降低呼吸中樞對(duì)CO

3、2的敏感性，對(duì)橋腦呼吸調(diào)整中樞也有抑制作用。嚴(yán)重抑制時(shí)出現(xiàn)潮式呼吸。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。,7,臨床可用于左心衰突發(fā)急性肺水腫所致呼吸困難（心源性哮喘），靜脈注射可迅速緩解患者氣促和窒息感，其機(jī)制：①降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，減弱過(guò)度的反射性呼吸興奮②擴(kuò)張外周血管，從而減輕心臟負(fù)荷③鎮(zhèn)靜作用,8,⑶ 鎮(zhèn)咳直接抑制咳嗽中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)咳，但一般不用于鎮(zhèn)咳，除非用于急性肺出血緊急止咳，一般干咳用可待因,9,⑷ 其他中樞作

4、用 興奮動(dòng)眼神經(jīng)核，使瞳孔縮小，此作用不產(chǎn)生耐受性，針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征。興奮延髓CTZ， 引起惡心、嘔吐。抑制下丘腦激素釋放，使血中ACTH、LH、FSH↓。促進(jìn)抗利尿激素釋放。,10,2、平滑肌 ⑴胃腸道平滑肌 ①可致便秘（張力↑、蠕動(dòng)↓；消化液↓；中樞便意抑制） ②用于急、慢性消耗性腹瀉，可用阿片酊（含嗎啡1％）或復(fù)方樟腦酊（含阿片酊5％）,11,⑵膽道平滑肌

5、 ①Oddi括約肌痙攣收縮，膽道內(nèi)壓力↑ ②治療膽絞痛需加用阿托品,12,,⑶其他平滑肌輸尿管平滑肌及膀胱括約肌張力↑，可引起尿潴留（還因使抗利尿激素釋放）；治療腎絞痛需加用阿托品；子宮平滑肌張力↓，可延長(zhǎng)產(chǎn)程（對(duì)抗縮宮素對(duì)子宮的興奮作用）；支氣管平滑肌收縮，可誘發(fā)或加重哮喘（組胺釋放↑）,,13,,3、心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張外周血管，降低血壓（促進(jìn)組胺釋放和抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞）；模擬缺血性預(yù)適應(yīng)（激活K通道）

6、；擴(kuò)張腦血管（因呼吸抑制導(dǎo)致體內(nèi)CO2↑）使顱內(nèi)壓↑,14,4、免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用，此作用主要與μ受體激動(dòng)有關(guān)。抑制淋巴細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子分泌↓，減弱自然殺傷細(xì)胞（NKC）的細(xì)胞毒作用。這一作用表明長(zhǎng)期藥物濫用者（吸毒者）機(jī)體免疫功能低下，易患感染性疾病如艾滋病,15,［作用機(jī)制］嗎啡激動(dòng)阿片受體而產(chǎn)生各種藥理作用。阿片受體主要包括μ、δ、κ三種受體，其內(nèi)源性配體有甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽（統(tǒng)稱(chēng)腦啡肽）、內(nèi)

7、啡肽、強(qiáng)啡肽等20余種，統(tǒng)稱(chēng)為內(nèi)源性阿片肽，兩者共同組成體內(nèi)抗痛系統(tǒng)，還參與其他生理功能,,16,,嗎啡模擬內(nèi)源性阿片肽對(duì)痛覺(jué)的調(diào)控 功能①激動(dòng)腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)的阿片受體（主要是μ受體），興奮中縫大核，激活下行抑制系統(tǒng)，從而阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)傳導(dǎo)②激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)痛覺(jué)傳入神經(jīng)突觸前、后膜的阿片受體（主要是μ受體），抑制P物質(zhì)（SP）、谷氨酸等遞質(zhì)釋放，并使后膜超極化，從而阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)傳導(dǎo),17,,18,,,19,,,20,,嗎啡其他藥理作用

8、與激動(dòng)其他部位阿片受體有關(guān) 情緒反應(yīng)（欣快感）—邊緣系統(tǒng) 成癮、戒斷癥狀—藍(lán)斑核 呼吸抑制、鎮(zhèn)咳、中樞交感張力降低—孤束核 縮瞳—中腦蓋前核 胃腸活動(dòng)—腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核、腸肌,21,,,,〔不良反應(yīng)〕1、副作用 眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、體位性低血壓、尿潴留2、毒性反應(yīng) ⑴急性中毒 出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制、針尖瞳孔。解救措施：人工呼吸，適度給氧，靜脈注射阿

9、片受體阻斷藥納洛酮,,22,,⑵慢性中毒 長(zhǎng)期反復(fù)用藥易產(chǎn)生耐受性、依 賴(lài)性，導(dǎo)致藥物濫用，成癮，一旦停藥則產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷綜合征。抑制藍(lán)斑核放電的可樂(lè)定能緩解此種戒斷癥狀。 〔禁忌證〕 支氣管哮喘、嚴(yán)重肺功能不全、顱內(nèi)壓增高、孕婦、哺乳婦、嬰幼兒、嚴(yán)重肝功能不全,23,可待因 Codeine （甲基嗎啡）鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。呼吸抑制、成癮性均比嗎啡弱。對(duì)平滑肌、心血管均無(wú)明顯影響

10、。臨床用于中等疼痛的鎮(zhèn)痛和劇烈干咳。,24,㈡人工合成類(lèi) 哌替啶 pethidine (杜冷丁 dolantin）苯基哌啶衍生物，目前臨床最常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥1、口服及注射均易吸收，宜肌肉注射，不宜皮下注射 。其代謝物去甲哌替啶有中樞興奮作用。2、鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10，持續(xù)2～4小時(shí)3、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快、擴(kuò)張血管等作用均與嗎啡相當(dāng)4、無(wú)鎮(zhèn)咳、縮瞳、便秘作用,25,,5、替代嗎啡用于鎮(zhèn)痛（在一定條件下還用于分娩

11、止痛）和心源性哮喘，還用于麻醉前給藥及人工冬眠6、不良反應(yīng)（除不縮瞳及中毒時(shí)可出現(xiàn)驚厥外）及禁忌證基本同嗎啡,26,美沙酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于嗎啡（半衰期15～40小時(shí)），除用于各種劇痛外，還可作為替代療法用于嗎啡、海洛因癮者的戒毒治療,27,芬太尼強(qiáng)效（100倍）、短效（靜注，10分鐘；肌注，1～2小時(shí)），與氟哌利多合用（芬太尼0.2mg+氟哌利多10mg,靜脈注射）產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛（痛覺(jué)消失、精神恍惚）,用

12、于外科小手術(shù)如燒傷清創(chuàng)、內(nèi)窺鏡檢查、血管造影,28,,二氫埃托啡我國(guó)創(chuàng)制的強(qiáng)效（500～1000倍）、短效（1～2小時(shí)）鎮(zhèn)痛藥，舌下含服或肌注，用于慢性頑固性疼痛,29,第二節(jié) 阿片受體部分激動(dòng)藥 噴他佐辛Pentazocine （鎮(zhèn)痛新 ）1 、激動(dòng)κ受體，拮抗 ?受體2、 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3,呼吸抑制作用為1/2（但并不按比例增加）3、心血管作用與嗎啡相反，使心率增加，心臟作功增加，

13、血壓升高，不適于心肌梗死止痛,30,4 、成癮性小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，但連續(xù)多次用藥，仍有產(chǎn)生依賴(lài)性?xún)A向5、大劑量可致煩躁、噩夢(mèng)、幻覺(jué)等精神癥狀6、與嗎啡合用可對(duì)抗嗎啡作用，并激發(fā)癮者的戒斷癥狀,31,第三節(jié) 阿片受體拮抗藥 納洛酮對(duì)各型阿片受體均有拮抗作用，本身無(wú)明顯其他作用，正常人注射12mg，不產(chǎn)生任何癥狀，注射24mg，只產(chǎn)生輕微困倦。癮者注射可產(chǎn)生嚴(yán)重