ccb在腎病高血壓應用的問題與澄清

1、CCB在腎病高血壓應用的問題與澄清,應正確評價CCB在腎科的地位和價值,CCB降壓作用良好臨床腎病中幾乎每天使用,哪些問題已較明確？,哪些問題還需進一步澄清？,CCB,CCB在腎病高血壓治療中已明確的優(yōu)勢,嚴格控制血壓 保護腎臟，延緩腎病進展 降低心血管疾病危險 可與多種降壓藥聯(lián)用 無絕對禁忌癥，適合伴各種危險因素的腎病患者,2009年：對2007ESC/ESH指南再評價：抗高血壓治療“去繁就簡”,CCB指南地位再次鞏固！,

2、,ACEI/ARB,CCB,利尿劑,長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應用的專家共識,長效CCB 降壓效果明確，保護腎功能，腎衰治療中具有重要地位長效CCB 是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一,Chinese General Practice, 2006. 20.,CCB應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACE

3、I/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？,CCB應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？,CCB對跨膜壓無不良影響,在全身有效降壓前提下腎小球內灌注壓明顯下降CKD時入球動脈已代償性擴張CCB以擴張入球小動脈為主，但也不同程度擴張出球小動脈,Journal of Hy

4、pertension 2009, 27:1121–1122,出球小動脈,入球小動脈,動物模型證實：用CCB后腎小球跨膜壓并不升高,5/6Nx,SHR-UniNx,DOCA-UniNx,DM-UniNx,CCB對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用,EpsteinKI 1998 April Nephrology forum,,硝苯地平與氨氯地平對出入球小動脈的影響基本一致,Hypertens Res.1996;19:31-6.,CCB

5、應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？,,電壓門控性鈣通道的亞型、分布和作用,鈣離子通道主要有L、N、T、P/Q等亞型：L型受體廣泛分布于血管平滑肌。N型鈣通道分布于神經原與神經末梢，調節(jié)神經遞質和激素的分泌T型鈣通道分布于心、腦、腎等組織，參與心臟起搏等調控P/Q型鈣通道分

6、布于中樞神經系統(tǒng)，調節(jié)神經遞質釋放,只有阻斷L型鈣通道才能有效地降低系統(tǒng)血壓,降壓獲益,,,,,Mancia & Grassi 2002,,,,,,,,,,,基線,治療后,200190180170160150140130,血壓水平 (mmHg),血壓水平 (mmHg),收縮壓,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,,,,,,,,,,,1

7、20110100908070,基線,治療后,舒張壓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,INSIGHT,,,,,高選擇性L通道療效確切：降壓幅度最大,,新型多通道CCB循證證據(jù)不足，風險大,對T/N型鈣通道選擇性高的CCB，不直接影響血管平滑肌的收縮功能L/N/PQ通道藥物：　西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等僅有動物研究，無大型臨床循證

8、研究L/T型通道藥物：　米貝地爾，上市僅僅一年即退市 原因：嚴重的藥物間相互作用,Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.,,Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.,國際藥理學聯(lián)合會：作用于不同亞型鈣離子通道的CCB的分類,硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型鈣通道,CCB應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成

9、高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？,CCB可減少蛋白尿,除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機制有關CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與ACEI相似,血管內皮、足突細胞異常是蛋白尿形成的基礎,Physiology Review 2008，88：451,腎小球屏障示意圖,足突細胞,腎小球基

10、底膜,內皮細胞,內皮細胞表層,,,,,血漿經腎小球屏障濾過形成原尿,,ESL（內皮細胞表面層）在蛋白尿選擇性濾過中起重要作用,Physiology Review 2008，88：451,CCB可通過抑制氧化應激而減少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：轉化生長因子βVEGF-2：血管內皮生長因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇,長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當,250200150100

11、500,尿蛋白(mg/24h),治療前 治療后,,,,37%*,,,治療前 治療后,,,,37%*,長效硝苯地平,ACEI,,,,,Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42,J-MIND 試驗,NICE-Combi：硝苯地平控釋片＋ARB組比ARB加量更有效降低 UAE,,,,,75％,25％,中位數(shù),,,,,P<0.05,P<0.05,NS,NS,8周,16周,ARB加量 （n

12、=52）,拜新同?聯(lián)合ARB（n=49）,,,,,,,,,,,,,,,,,61.9,40.5,67.6,62.3,0,50,100,150,200,UAE（ mg/g Cr）,UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,CCB應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？

13、CCB是否能被透析清除？,L型鈣通道參與血管緊張素II的血管收縮作用,血管收縮,血管緊張素II使細胞內鈣離子濃度升高,Hypertension January 2003,血管緊張素II使神經元細胞內Ca2+濃度呈劑量依賴性升高AII：血管緊張素II10pM和100pM為兩個不同濃度,硝苯地平可降低血管緊張素所致的細胞內鈣離子濃度升高,Hypertension January 2003：56,在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質細胞，觀察血管

14、緊張素II對細胞內Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉血管緊張素II引起的細胞內鈣離子濃度升高,,,,,,細胞漿Ca2+ (nM),基線,血管緊張素II,硝苯地平,,,,*,,,,*,* P<0.05,Hypertension. 2002;39:685-689,CCB減輕由血管緊張素II誘導的氧化酶和粘附分子生成,dTGR:腎素－血管緊張素原雙轉基因鼠模型dTGR+CCB:腎素－血管緊張素原雙轉基因鼠模型給予CC

15、B治療SD＝普通SD大鼠，對照,粘附分子ICAM-1,iNO,dTGR+CCB,采用免疫組化法檢測實驗動物大鼠的腎臟中ICAM-1和iNO的表達在dTGR鼠腎臟中，可見ICAM-1和iNO表達高于對照組SD大鼠，而CCB治療使兩者表達顯著降低,鈣通道參與血管緊張素II的作用鈣拮抗劑可部分阻斷血管緊張素II的作用,小 結,如何看待CCB在以ARB/ACEI為主的臨床試驗中的地位？,CCB是與ACEI和ARB聯(lián)用最多的降壓藥

16、,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9.N Engl J Med. 2000;342:145-53.,RENNAL,MICROHOPE,77.9%聯(lián)用CCB,46.3%聯(lián)用CCB,ACEI/ARB的試驗多聯(lián)用CCB，CCB可能對試驗結果起重要作用,許多ARB/ACEI的臨床試驗，其結果都不能排除CCB的作用,CCB應用中需要澄清的幾個問題,擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？

17、如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？,常規(guī)透析患者85%以上伴有高血壓,Am J Med 2003; 115:291,高血壓= BP >140/90或接受抗高血壓治療,高血壓= BP >150/85或接受抗高血壓治療,,,美國 2003 n=2535,14%,86%,,正常血壓,,高血壓,,,SGH（新加坡綜合醫(yī)院） 2004

18、 n=97,12%,88%,,正常血壓,,高血壓,透析患者血壓控制不理想,加拿大 金士頓 CKD 2-4期, n=317,低清除率，臨床CKD 4-5期; n=329,糖尿病 CKD 2-4期, n=73,注：控制不佳 = BP>130/80 mmHg,Banerjee JASN 2004,,,75%,,控制不佳,,控制理想,,,,,71%,56%,44%,29%,25%,ESRD患者血壓控制策略,高血壓,,調節(jié)體重（限水、鈉、利

19、尿、超濾）,50%,血壓得到控制,,高血壓,50%,,重估干體重,,降壓藥物治療,,,,血壓得到控制,,高血壓,,,,重估干體重,,檢測24hBP、PRA、NE,,,改變透析方式,,腎切除（0.05%),,,妊娠、高血鉀癥、雙側腎動脈狹窄,ARB,,妊娠、血管神經性水腫、高鉀血癥、雙側腎動脈狹窄,ACEI,,腎衰、高血鉀癥,醛固酮拮抗劑,,A-V阻滯(2或3度)心力衰竭,非二氫吡啶類CCB,快速性心律失常、心力衰竭,——,二氫吡啶類C

20、CB,外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運動員和強體力活動者、慢阻肺,哮喘 A-V阻滯(2或3度),?-阻滯劑,代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠,痛風,噻嗪類利尿劑,相對禁忌癥,絕對禁忌癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CCB在透析患者中無禁忌,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14

21、62–1536,,CCB類降壓藥不易被透析清除,,《Dialysis of Drugs》—權威透析參考書,《Dialysis of Drugs》是一本權威參考書，它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)據(jù)，每年更新一版。,《Dialysis of Drugs》： 拜新同不被透析清除,藥品說明書——具有法律效力的臨床用藥依據(jù),慢性腎衰患者交感神經活性顯著增強，加重高血壓和器官損害,J Am Soc Nephrol,2009;

22、20:933-939,,100,心率,80,60,40,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,Year 1,周,-2/0,0,2,4,8,12,18,36,70,87,Year 2,Year 4,121,138,173,190,225,242,End,Year 3,拜新同利尿劑聯(lián)合治療,,,,INSIGHT—長期診所心率隨訪拜新同高效達標同時無反射性心率加快,Lancet 2000;

23、356:366,拜新同長期使用不激活交感神經，顯著優(yōu)于氨氯地平,Hypertens Res.2009;32:392-8,治療16個月，測定運動后血漿去甲腎上腺素水平，評估交感神經活性,治療16個月，硝苯地平組運動后去甲腎上腺素升高幅度顯著低于氨氯地平組,小結：CCB在腎病高血壓治療中的問題澄清,CCB在充分降壓的前提下不影響跨膜壓L型鈣通道有效降低系統(tǒng)血壓，多通道CCB循證證據(jù)不足CCB可減少蛋白尿生成CCB可部分阻斷血管緊張