亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學評估

1、亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學評估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,過去，已有很多研究評估了亞胺培南在需行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)重癥患者體內(nèi)的藥代動力學特

2、點,亞胺培南,由于亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強，常用于治療重癥感染患者,,既往亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的給藥方案,,隨著社會的發(fā)展， CRRT技術不斷進步；與過去相比，新的過濾器流量更高，面積更大,,？,是否仍適合,本研究旨在評估亞胺培南在當前行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥代動力學特點，從而指導臨床用藥,與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南 的藥代動力學參數(shù)有何改變？以上藥代動力學參數(shù)的改變是否影響臨床療效？,Q1,Q2,研究設計與方法,研

3、究設計一項前瞻性開放性研究研究方法入選患者：年齡>18歲，腎功能不全接受連續(xù)腎替代治療(CRRT)，且處方亞胺培南的患者亞胺培南給藥劑量：亞胺培南 0.5g q8h/q12h(1.0-1.5g/天) 給藥30min，可根據(jù)患者情況進行調(diào)整樣本采集：為測定亞胺培南的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，樣本采集在首次CRRT和藥物治療后24h進行。根據(jù)給藥間隔，分別于給藥前、給藥后1, 2, 4, 和 8 h或12h采集血藥標本藥代動力學分析：

4、采用高效液相色譜法分析亞胺培南的時間-濃度曲線和各種藥代動力學參數(shù)，并測定T>MIC時間,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,研 究 結 果,患者人口分布特征,APACHE ：急性生理和慢性健康評估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;

5、49(6):2421–2428,患者臨床特征,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,導致患者腎功能衰竭的病因和CRRT治療,MODS：多器官功能衰竭；ATN：急性腎小管壞死； CVVH：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過； CVVHDF：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AN

6、D CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,肝腎綜合征、膿毒癥、MODS、ATN、自發(fā)性血小板減少性紫癜等,,,患者,終末期肝病、膿毒癥、壞死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反應、自發(fā)性血小板減少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主動脈瘤修復伴并發(fā)癥等,,各種原因導致重癥患者腎功能衰竭,,由于患者腎功能衰竭，接受CRRT治療，治療方式為連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CV

7、VHDF)接受CRRT治療的重癥患者易發(fā)感染，感染類型主要為肺炎及腹腔感染,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,血液透析系統(tǒng)的構成,血液透析，即將血液與透析液在透析器內(nèi)用半透膜隔開，通過物質(zhì)交換清除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時清除過剩的液體血液透析設備包括血液透析機、水處理及透析器,黎磊石等.中國腎臟病學.人

8、民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,血液透析的基本原理,血液透析的基本原理為透過彌散、對流及吸附清除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒素；通過超濾和滲透清除體內(nèi)潴留的水分,黎磊石等.中國腎臟病學.人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,連續(xù)性血液血液凈化方式及治療原理,2000年，CRRT技術被正式命名為連續(xù)性血液凈化(CBP)，是所有連續(xù)、緩慢清除機體過多水分和溶質(zhì)，對臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術的總稱

9、CBP的溶質(zhì)清除主要方式有3種：彌散、對流和吸附。不同的治療模式，清除機制不同，血液透析以彌散清除為主，血液濾過以對流及部分吸附清除為主CBP的模式包括連續(xù)性動脈靜脈濾過(CAVH)、連續(xù)性靜脈靜脈濾過(CVVH)、連續(xù)性動靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性動靜脈血液透析濾過(CAVHDF)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(CVVHDF)等。其中CVVH和CVVHDF較為常用,黎磊石等.中國腎臟病學.

10、人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,采用連續(xù)性血液血液凈化治療的指征,復雜性急性腎功能衰竭開始CBP治療的指征包括:血清肌酐≥530.4μmol/L血尿素氮≥30mmol/L急性腎功能衰竭合并下列情況之一可以更早開始治療尿量減少導致容量負荷過多的表現(xiàn)，如出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等電解質(zhì)、酸堿紊亂，如高鉀血癥，嚴重酸中毒合并腦水腫或顱內(nèi)高壓合并急性呼吸窘迫綜合征血流動力學不穩(wěn)定合并全身性炎癥反應綜合征或膿毒

11、癥,黎磊石等.中國腎臟病學.人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)-1,Cmax:峰值血藥濃度；Cmin:谷值血藥濃度；AUC:濃度-時間曲線下面積；T1/2:半衰期；V:分布容積,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)-2,CLs:總清

12、除率； CLNR:非腎臟清除率；CLCVVH/CVVHDF :透過過濾膜的藥物清除率； %CLs : 即CLCVVH/CVVHDF / CLs； S:過濾系數(shù)，即藥物通過過濾膜的穿透力；Sa:飽和系數(shù)，即藥物通過過濾膜分布到透析液的能力,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在腎透析患者體內(nèi)的時間-濃度曲線,接受CVV

13、H和CVVHDF的患者，亞胺培南的時間-濃度曲線存在差異；表明，透析方式的不同可能影響藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學參數(shù),Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在不同透析治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù),數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受CVVH或CVVHDF患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)存在差異，雖然種差異對于大多數(shù)參數(shù)并無統(tǒng)計學差異研究者認為兩組患

14、者的差異未出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的原因可能與樣本數(shù)少以及患者個體差異較大相關,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,本研究的目的在于評估亞胺培南在采用當前CRRT技術治療的重癥患者體內(nèi)的藥代動力學特點，從而確定既往用藥方案是否仍適合,Q1: 與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動力學參數(shù)有何改變？,Fish DN et al. ANTIMI

15、CROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,CRRT增加了亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率,S/Sa,,數(shù)據(jù)提示，亞胺培南通過CRRT過濾膜的清除率高,%CLs,,數(shù)據(jù)提示，通過過濾膜清除的亞胺培南占25-32%，因此CRRT可增加亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(

16、6):2421–2428,采用新的CRRT技術亞胺培南通過過濾膜清除的比例更高,%CLs,,,與既往(1997年)接受CRRT治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)相比，亞胺培南通過新的過濾膜清除的比例上升25-60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,采用新的CRRT技術亞胺培南在患者體內(nèi)的半衰期更短,T1/2(h),與既往(19

17、84-1986年)重度腎功能不全(肌酐清除率<10ml/min)患者體內(nèi)報道的數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的半衰期縮短1.1-2.2h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,數(shù)據(jù)顯示，新的CRRT技術能進一步增加亞胺培南通過過濾膜清除的比例，從而加快藥物在患者體內(nèi)的代謝，縮短藥物半衰期,Q2: 以上藥代動力學參數(shù)的改變是否影響臨

18、床療效？,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學評估：T>MIC時間(MIC≤1μg/ml),T>MIC時間,T>MIC時間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)，為獲得可靠的臨床療效，亞胺培南的T>MIC時間至少應達到40-50%研究顯示， 當致病菌的MIC≤1

19、μg/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間>60%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學評估：T>MIC時間(MIC=2μg/ml),T>MIC時間,當致病菌的MIC=2μ

20、g/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間>45%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學評估：T>MIC時間(MIC=4μg/ml),T>MIC時間,當致病菌為耐藥菌株(如銅

21、綠假單胞菌和不動桿菌)時，亞胺培南對菌株的MIC可能≥4μg/ml當MIC=4μg/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間多<40%，因此需調(diào)整既往給藥方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學評估：T>MIC時間(MIC=8μ

22、g/ml),T>MIC時間,當MIC=8μg/ml時，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間<30%，因此需調(diào)整既往給藥方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,由于藥代動力學的改變，影響了亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間研究顯示，對于敏感菌株感染(MIC ≤2μg/m

23、l)，既往給藥方案(0.5g q12h或q8h)仍然可行但是，當致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動桿菌)時，亞胺培南對菌株的MIC可能≥4μg/ml，此時，既往給藥方案已不能獲得很好的臨床療效,如何解決？,多次給藥，縮短給藥間隔：亞胺培南 0.5g q6h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南 0.5g q6h給

24、藥可延長T>MIC時間(MIC=4μg/ml),T>MIC時間,當MIC=4μg/ml時，亞胺培南 0.5g q6h給藥的T>MIC時間>60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南 0.5g q6h給藥可延長T>MIC時間(MIC=8μg/ml),T>MIC時間,當MIC=8μg/

25、ml時，亞胺培南 0.5g q6h給藥的T>MIC時間在40%左右,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,對于耐藥菌株感染(MIC=4或8μg/ml)，推薦調(diào)整亞胺培南既往給藥方案，改為0.5g q6h，即2.0g/天此外，由于亞胺培南常作為經(jīng)驗性治療藥物，且耐藥菌在院內(nèi)感染患者體內(nèi)的檢出率高。因此，對于行CRRT治療

26、的重癥患者，在絕大數(shù)情況下推薦以上給藥方案,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,小結,隨著社會的發(fā)展， CRRT技術不斷進步；與過去相比，新的過濾器流量更高，面積更大新的CRRT技術增加亞胺培南通過過濾膜清除的比例，從而加快藥物在患者體內(nèi)的代謝，縮短藥物半衰期藥代動力學的改變，影響了亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時間

27、對于敏感菌株感染(MIC ≤2μg/ml)，既往給藥方案(0.5g q12h或q8h)仍然可行；當致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動桿菌)時，需調(diào)整給藥方案對于耐藥菌株感染(MIC=4或8μg/ml)或經(jīng)驗性治療接受CRRT的重癥感染患者，推薦調(diào)整亞胺培南既往給藥方案，改為0.5g q6h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2