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1、芋螺毒素是從海洋軟體動(dòng)物芋螺分泌的毒液當(dāng)中提取的一種多肽物質(zhì)。它的主要作用是幫助芋螺進(jìn)行捕食,防御和生存競(jìng)爭(zhēng),因此必然具有高度生物活性的特點(diǎn)。而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),這種神經(jīng)毒素能夠特異性的識(shí)別多種受體蛋白,并且阻斷或者影響離子通道的閉合,從而影響生理信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。因此芋螺毒素在慢性神經(jīng)疼痛,運(yùn)動(dòng)障礙,帕金森病等多種神經(jīng)性疾病方面的治療領(lǐng)域中具有巨大的藥用開(kāi)發(fā)潛能。 本論文研究的芋螺毒素It14a,則是從中國(guó)南海信號(hào)芋螺(Conus
2、litteratus)的cDNA文庫(kù)中得到的一種L—超家族毒素。其半胱氨酸骨架為C—C—C—C,理論上推測(cè)應(yīng)該是配體門(mén)控乙酰膽堿受體的拮抗劑,與疼痛信號(hào)的產(chǎn)生傳導(dǎo)有關(guān)。而經(jīng)早期的研究也發(fā)現(xiàn)It14a具有相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性功能,因此認(rèn)為其作為潛在的神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥物非常具有開(kāi)發(fā)的價(jià)值。 為了確定其藥用效果和作用機(jī)理,本文設(shè)計(jì)和建立了多種動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法,詳細(xì)的研究和評(píng)估了It14a的給藥途徑,藥效與時(shí)間關(guān)系,藥效與劑量關(guān)系等相關(guān)藥效學(xué)內(nèi)容。其
3、中給藥的方法包括小鼠的腹腔注射,腦室注射,鞘內(nèi)注射,使用的檢測(cè)手段包括熱板法,醋酸扭體法,Von Frey壓力刺激法等。 另外,為了更好地模擬慢性神經(jīng)性疼痛的癥狀以及實(shí)際臨床應(yīng)用的鞘內(nèi)給藥模式,本文構(gòu)建了大鼠的坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(CCI)和蛛網(wǎng)膜下埋管模型,并在手術(shù)方法上進(jìn)行了一系列的改良和創(chuàng)新。 最后作為新藥開(kāi)發(fā)以及藥物臨床前評(píng)估必不可少的組成內(nèi)容,本文還研究了It14a體內(nèi)代謝的情況。而針對(duì)多肽這種特殊藥物的藥代動(dòng)力學(xué)
4、研究,常規(guī)的化藥檢測(cè)方法顯得并不適用。因此本文采用了酶聯(lián)免疫的方法進(jìn)行相關(guān)動(dòng)力學(xué)研究。策略是首先將半抗原It14a與載體大蛋白偶聯(lián),增加其分子量免疫原性。隨后進(jìn)行多克隆抗體的制備,并且獲得能特異性識(shí)別It14a,滿(mǎn)足微量檢測(cè)需要的效價(jià)的抗體。最后用競(jìng)爭(zhēng)性ELISA的方法進(jìn)行血藥濃度的檢測(cè),獲得相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 值得一提的是,這些方法的構(gòu)建不只適用于It14a一種芋螺毒素,對(duì)其它芋螺毒素甚至別的生物毒素同樣具有參考價(jià)值。因此在
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