汪華學重癥患者去定植策略的實施

1、ICU感染防控新方向— 去定植策略的實施,汪華學 微信號B20130706B蚌埠醫(yī)學院·第一附屬醫(yī)院·重癥醫(yī)學科,主要內容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實施去定植策略去定值策略與細菌耐藥性改變ICU感染防控應采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭議,何謂去定植？,嚴重感染形勢嚴峻：院內MDRO所致嚴重感染逐漸增多院外MDRO定植導致的感染發(fā)生率也呈升高趨勢MDRO的高感染發(fā)生

2、率與皮膚粘膜定植密切相關ICU血流感染的發(fā)生往往是從皮膚沿血管導管或皮膚破損處進入機體所致ICU實施去定植策略可以減少相關感染,PLoS One,2013,8:e64908.World Hosp health Serv, 2013,49:18-21.,概念：去定植（decolonization）?20世紀80年代：去定植的感染防控概念引入到醫(yī)院對ESBLs攜帶者及感染者進行相應抗生素的腸道／口咽去定植治療: 選擇性消化道(S

3、DD)／口咽去污染治療(SOD)SOD: 口咽局部應用妥布霉素、多黏菌素E和兩性霉素BSDD: 口咽部和胃內應用SOD抗生素＋頭孢噻肟靜注4dSDD和SOD可減少菌血癥，減少耐藥菌感染和定植在ICU內廣泛應用SDD和SOD具有合理性，并且抗生素耐藥水平較低,Lancet Infect Dis,2011.,SDD或SOD可有效減少感染發(fā)生率，但對MRSA、VRE等MDRO感染發(fā)生率則無明顯效果MRSA、VRE等MDRO常規(guī)定植于

4、人體皮膚，與感染有關：對MRSA攜帶者及感染者進行鼻腔局部擦拭莫匹羅星以及氯己定全身洗浴，有助于控制MRSA對手及皮膚表面進行消毒有助于阻斷VRE的傳播鏈，降低感染率,Lancet Infect Dis,2013,13:328-341.J Thorac Dis,2013,5:518-524.Infect Control Hosp Epidemiol,2014,35:243-250.,主要內容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實

5、施去定植策略去定值策略與細菌耐藥性改變ICU感染防控應采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭議,相關研究：金葡菌定植與感染,金葡菌既是人體的共生菌又是致病菌金葡菌在人體以3種方式定植：持續(xù)攜帶 20％；間歇攜帶 60％；非攜帶者 20％ 在10～20歲的個體，金葡菌攜帶方式會轉變除腋窩、腹股溝、咽部及消化道外，前鼻腔是主要的細菌定位部位1項對急診患者多部位（前鼻腔、口咽部、手掌、腹股溝、肛周、傷口以及導管穿刺部位）金葡菌定

6、植篩查，前鼻腔是45％的MSSA和MRSA的唯一定植部位,Ann Emerg Med,2011,57(5):492-499.,對鼻腔局部去定植治療后，多數患者身體其他部位的金葡菌也同時消失Wertheim等認為定植是“清除力與吸引力相互作用的凈效果”，且必須具備一些必要條件才可能有鼻腔攜帶研究表明，無論是在患者入院時或住院過程中，細菌定植都增加了以后發(fā)生HAI的風險MRSA定植與ICU患者的短期預后直接相關Huang SS等：通

7、過隨訪存在MRSA定植的出院患者，發(fā)現18個月內有30％患者發(fā)生了MRSA導致的感染，說明MRSA定植是這一超級細菌感染的長期危險因素,Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. Lancet Infect Dis,2005,5(12):751-762.Am J Infect Control,2013,41(11):1048-1052. Clin

8、 Infect Dis,2003,36(3):281-285.,Nestor等：通過對MRSA 定植患者的長期預后研究，發(fā)現MRSA 定植的患者出院后90d內發(fā)生MRSA相關感染的再入院率及病死率均顯著高于無定植的患者定植與感染之間關系并不都是因果關系Robicsek等發(fā)現，住院期間發(fā)生MRSA感染患者中，只有67％的患者入院時發(fā)現存在鼻腔MRSA的定植免疫缺陷或受損者，定植菌是發(fā)生感染的重要病原菌來源,Antimicrob. A

9、gents Chemother,2013,57(3):1169-1172. J Clin Microbiol,2008,46(2):588-592.,薈萃研究發(fā)現，MRSA定植患者發(fā)生感染的機率是MSSA定植患者的4倍，提示不同類別的細菌定植對后續(xù)感染發(fā)生有重要影響眾多研究顯示，MRSA去定植在 ICU是一個有效的感染防控措施2%莫匹羅星和 2％葡萄糖醛酸氯己定價廉、高效、依從性好，成為使用最多的局部去定植藥物,Am J M

10、ed,2008,121(4):310-315. N Engl J Med,2013,368:2255-2265.Current Infectious Disease Reports,2013,15(6):455-464. The Lancet Infect Dis,2014,14(1):31-39.,主要內容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實施去定植策略去定植策略與細菌耐藥性改變ICU感染防控應采

11、取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭議,莫匹羅星用于去定植,莫匹羅星是氨酰-tRNA合成酶（AaRS）的抑制劑，而且是唯一上市的細菌AaRS抑制劑。它可選擇性地使細菌異亮氨酰-tRNA合成酶（AaRS）失活，抑制細菌蛋白與RNA合成體外對鏈球菌及金葡菌具有極優(yōu)的抗菌活性因極易分解，一般不全身用藥，是目前最常用的去除MRSA定植的藥物,應用莫匹羅星導致細菌耐藥性改變,Climo等研究與Milston AM等PICU研究，均顯示金葡菌所

12、致菌血癥的發(fā)生率降低并不明顯研究發(fā)現，使用莫匹羅星去定植與莫匹羅星耐藥MRSA的發(fā)生相關，可能是造成莫匹羅星耐藥MRSA播散的原因莫匹羅星耐藥及治療失敗的發(fā)生越來越多，特別是存在多部位MRSA定植的患者治療中更加明顯,Clin Infect Dis,2000,31(6):1380-1385.J Antimicrob Chemother,2013,68(8):1714-1717.J Hosp Infect,2013,85(4):2

13、49-256.,根據對莫匹羅星的敏感性，金葡菌分為3類：莫匹羅星敏感的金葡菌：MICs 512 mg/ml金葡菌對莫匹羅星耐藥機制：低水平耐藥：mupA基因介導高水平耐藥：ileS2-編碼質粒傳播,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,無論低與高水平耐藥莫匹羅星耐藥MRSA的出現均與莫匹羅星去定植相關，不同的是：

14、初次使用莫匹羅星對低水平莫匹羅星耐藥的MRSA尚能清除，但容易再定植高水平莫匹羅星耐藥菌株的出現與莫匹羅星去定植失敗是直接相關的莫匹羅星耐藥菌株對其他抗生素如慶大霉素、甲氧西林也有耐藥,Int J Med Microbiol,2013,303(4):201-204. J Hosp Infect,2010,76(3):206-210.,常規(guī)應用莫匹羅星用于MRSA去定植增加莫匹羅星耐藥性的危險性；其危險因素有三：1年內使用過莫匹羅

15、星1年內發(fā)生過銅綠假單胞菌感染1年內用過頭孢菌素各地報道耐莫匹羅星金葡金分離率差異較大，尚不清楚其是否與不同地區(qū)使用莫匹羅星去定植策略不同有關：韓國5％；印度6％；中國6.6％；西班牙11.3％；美國13.2％；特立尼達和多巴哥26.1％；土耳其45％,J Hosp Infect,2010,76(3):206-210. Jundishapur Journal of Microbiology,2012,5(4):56

16、0-563.,莫匹羅星耐藥似乎呈現一種上升態(tài)勢若使用莫匹羅星常規(guī)對MRSA去定植，應該重視莫匹羅星耐藥的金葡菌的出現并予以監(jiān)測,氯己定用于去定植,氯己定為外用抗菌劑及陽離子表面活性劑，對多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具殺滅作用（對G-菌作用較弱）氯己定除可抑菌外，也可殺滅細菌殺菌原理：主要是破壞細菌胞漿膜上的滲透屏障(而非以前的假設，ATP酶失去活性而達致殺菌效果)，低濃度可導致部份胞漿滲漏，高濃度則可致胞漿凝聚變性，從而殺菌優(yōu)

17、點：刺激性較其他外用抗菌劑為低、很少出現過敏反應,注意濃溶液仍可刺激黏膜，有時會皮膚過敏，如不慎濺進眼睛，會導致角膜潰瘍，流入內耳則會可導致失聰，不慎吞食會灼傷食道。此外注意不能與肥皂等陰離子表面活性劑混合使用氯己定難溶于水，一般與酸反應，制成可溶的鹽以增加在水的溶解度常用的鹽類有：醋酸鹽(醋酸氯己定)、鹽酸鹽(鹽酸氯己定)、檸檬酸鹽(檸檬酸氯己定)、葡萄酸糖鹽(葡萄糖酸氯己定)醋酸氯己定可用于術前洗手，手術部分術前準備葡萄糖酸

18、氯己定則可用于漱口,對包括金葡菌在內的廣譜抗菌活性局部使用抗菌藥物；抗菌活性優(yōu)于碘絡酮，并有良好的延續(xù)抗菌作用Lennie等研究：改進手衛(wèi)生的同時對ICU所有患者氯己定擦浴，可以明顯減少ICU各種耐藥菌的檢出率，MRSA更為明顯Climo等成人ICU多中心研究：使用2％氯己定擦浴可以使VRE／MRSA的總體檢出率下降23％，血流感染下降28％Milston AM等PICU研究：2％氯己定擦浴可以降低36％菌血癥的發(fā)生,The La

19、ncet Infect Dis,2014,14(1):31-39. N Engl J Med,2013,368(6):533-542. Lancet,2013,381(9872):1099-1106.,應用氯己定導致細菌耐藥性改變,目前臨床上尚不能有效監(jiān)測氯己定敏感性變化盡管氯己定MIC值高達4～16 mg/L，但仍遠低于常用于皮膚表面處理的有效氯己定濃度10 000～40 000 mg/L研究發(fā)現，攜帶諸如 qacA

20、 基因等編碼膜外排泵蛋白基因的金葡菌對氯己定敏感性已下降，但其關系尚不清楚,J Antimicrob Chemother,2012,67(11):2547-2549.,氯己定擦浴去定植策略雖能降低MRSA相關血流感染發(fā)生率，但會在優(yōu)勢MRSA菌株(CC22)中篩選出與高氯己定MIC相關的qacA基因臨床資料顯示，與CC22-MRSA相比，不攜帶qacA基因的CC30-MRSA相關的血流感染率降低更明顯，考慮可能與篩選出的高氯己定MIC

21、相關的qacA基因相關,J Antimicrob Chemother,2013,68(5):992-999.,主要內容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實施去定植策略去定植策略與細菌耐藥性改變ICU感染防控應采取普遍性去定植普遍性去定植存在的爭議,去定植研究方面的進展,早期研究：將經篩查后確定MRSA皮膚定植攜帶或感染者進行去定植治療，結果發(fā)現對這些患者進行皮膚去定植可以降低MRSA的感染發(fā)生率，證實了針對性去定植（target

22、ed decolonization ）的有效性近期研究擴大了患者使用去定植治療的范圍，試圖探討普遍性去定植（ universal decolonization ）對于MRSA感染患者、MRSA皮膚定植患者與未攜帶MRSA患者之間細菌傳播以及感染控制上的意義,N Engl J Med 2013;368:533-42.,多中心、群組隨機、非盲交叉研究評估每日用氯已定浸泡浴巾在預防獲得性MDRO和醫(yī)院獲得性血流感染的發(fā)生率6家醫(yī)院和骨髓

23、移植中心，隨機分組，隨機采用2％氯已定浸潤的浴巾或非抗菌浴巾擦浴6個月期間每天評估記錄兩組患者的醫(yī)院獲得性血流感染和MDRO的感染發(fā)生率,N Engl J Med 2013;368:533-42.,7727例 例／1000患者住院日MDRO的感染發(fā)生率：5.10 vs 6.6，P＝0.03；常規(guī)使用氯已定擦浴較使用非抗菌巾擦浴MDRO感染發(fā)生率下降23%；醫(yī)院獲得性血流感染率：4.78 vs 6.6，P＝0.0

24、07；常規(guī)使用氯已定擦浴較使用非抗菌巾擦浴獲得性血流感染率下降28%研究期間未發(fā)生嚴重皮膚不良反應,N Engl J Med 2013;368:533-42.,研究結論：對被納入研究的所有患者均進行皮膚去定植治療，即每日采用氯已定浸潤擦浴能顯著降低醫(yī)院獲得性多重耐藥菌和血流感染發(fā)生的風險,N Engl J Med,2013,368:533-542.,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,2009.1～201

25、1.9, Huang SS,et al. a pragmatic, cluster-randomized trial.Hospitals,randomly assigned to one of three strategies, with all adult ICUs in a given hospital assigned to the same strategy.Group 1,implemented MRSA scre

26、ening and isolation; Group 2,targeted decolonization (i.e., screening, isolation, and decolonization of MRSA carriers);Group 3, universal decolonization (i.e., no screening, and decolonization of all patients).,Group 3

27、, 普遍性去定植（universal decolonization）?對所有進入ICU患者不常規(guī)進行MRSA檢測篩選即進行為期5d 的皮膚去粘膜定植治療，包括對定植率高的局部皮膚使用含抗生素藥物涂抹：莫匹羅星擦拭鼻腔 2／d及入住ICU期間每天用氯已定浴巾擦浴主要監(jiān)測指標：MRSA培養(yǎng)陽性結果次要監(jiān)測指標：MRSA或其他病原菌引起的血流感染,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,A total

28、of 43 hospitals (including (74-2) ICUs and (74,256-2647 patients),N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,結果：普遍性去定植組較其他兩組（篩查隔離組、針對性去定植組）能明顯降低患者MRSA感染率和其他多重耐藥病原菌引起的血流感染率三組在MRSA引起的血流感染率及病死率上無明顯差異研究期間有7例發(fā)生由氯已定引起的輕度皮膚瘙癢和皮疹,N Eng

29、l J Med,2013,368:2255-2265.,研究結論：對于感染的防控，普遍性去定植較針對性去定植更有效,N Engl J Med,2013,368:2255-2265.,？,普遍性去定植是對所有患者進行皮膚去定植治療，極大地減少了皮膚表面MRSA及其他病原菌的定植使患者環(huán)境微生物負荷減輕降低了患者間相互傳播病原菌的可能性使MRSA及其他病原菌定植引起的自身感染、相互交叉感染及血流感染率明顯降低有利于ICU感染的防控,

30、較針對性去定植，普遍性去定植治療啟動時機更早避免了等待篩查結果而導致治療時機拖延普遍性去定植治療刪減了針對性去定植治療的患者病原菌篩查步驟對于一些無條件實施MDRO篩查的醫(yī)院提供了好的治療指導意見普遍性去定植為常規(guī)護理操作，只需使用一些日?；A設施無需專門培訓，有利于普遍性去定植治療工作的開展,主要內容,概念：去定植策略重癥患者為什么要實施去定植策略去定植策略與細菌耐藥性改變ICU感染防控應采取普遍性去定植普遍性去定植

31、存在的爭議,細菌耐藥問題,對1089例新入院患者進行MRSA檢測，其中對莫匹羅星和對洗必泰耐藥的MRSA攜帶者分別為23／1089（2.1%）和10／1089（0.9％）經1個月莫匹羅星去定植治療，對其敏感性的MRSA下降至44％；經過1個月洗必泰擦浴去定植治療，對其敏感性的MRSA下降至48％,Antimicrob Agents Chemother. 2013,57(1):559-68.,目前尚缺乏統(tǒng)一標準去定義對氯已定耐藥的MRS

32、A有報告存在基因編碼外排泵對氯已定耐藥的MRSA革蘭陰性菌對氯已定敏感性確實呈現下降趨勢有必要定期監(jiān)測細菌對氯已定及莫匹羅星的耐藥性,Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:559-68.Pediatr Infect Dis J,2013,32:124-128.Clin Infect Dis,2010,50:210-217.Clin Orthop Res,2013,471:2367-2371

33、.,治療成本及人員要求問題,當前放棄現行的篩選隔離及去定植治療，選擇普遍性去定植治療，需要進行成本效益學分析來確定是否應該采用對收住危重癥患者的ICU因為其特定的環(huán)境應該考慮普遍性去定植另外，普遍性去定植治療對于消除所有接觸性傳播的MDRO是否切實有效還有待研究觀察,Take Home Message,MDRO的高感染發(fā)生率與皮膚粘膜定植密切相關；ICU實施去定植策略可以減少相關感染普遍性去定植較現行的MDRO檢測隔離及針對性去定