藥理47抗惡性腫瘤藥

1、第四十七章 抗惡性腫瘤藥,,癌癥發(fā)病和死亡地域分布,,內(nèi)地癌癥分布圖令人心驚： 肺癌居死亡首位 地域分布明顯,,紹興市紹興縣：紡織企業(yè)9000余家，印染產(chǎn)能約占全國30%，因而也被譽為“建在布匹上的城市”。在規(guī)劃面積100平方公里的紹興濱海工業(yè)區(qū)及周邊已經(jīng)有多個“癌癥村”出現(xiàn)；杭州市蕭山區(qū)塢里村：工業(yè)園區(qū)陸續(xù)入駐了至少20多家化工企業(yè)，涵蓋印染、制藥等化工領(lǐng)域。從1992年至2005年，塢里村有近60人患

2、癌癥去世，年紀(jì)多在四五十歲，最年輕者20多歲，多是肺癌、胃癌、肝癌；,,,但是... ...,惡性腫瘤的治療,1、未廣泛轉(zhuǎn)移前，采用手術(shù)治療，必要時配合化療和放療。2、不能手術(shù)的病例（如腫瘤離大血管太近或年老體弱）或腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移的病人，采用化療和放療。3、白血?。ǚ菍嶓w瘤），采用化療。,抗腫瘤藥現(xiàn)狀,1、對大多數(shù)腫瘤的療效不理想。2、對少數(shù)腫瘤有較高療效，如:絨毛膜上皮癌急性淋巴細(xì)胞白血病睪丸腫瘤惡性淋巴瘤,抗惡性腫瘤藥

3、的缺陷,1. 殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，嚴(yán)重?fù)p傷人體正常細(xì)胞，不良反應(yīng)廣泛、嚴(yán)重，病人不能耐受。2. 抑制機(jī)體的免疫功能。3. 腫瘤靜止期細(xì)胞（G0 細(xì)胞）對藥物不敏感。停藥后， G0 細(xì)胞重新進(jìn)入增殖周期，引起腫瘤復(fù)發(fā)。4. 腫瘤細(xì)胞易耐藥性。,腫瘤細(xì)胞增殖周期和化療藥物作用的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞根據(jù)增殖能力分三類：1.增殖細(xì)胞群：不斷按指數(shù)分裂繁殖，對藥物較敏感。2.非增殖細(xì)胞群（G0)：暫時不增殖，對藥物不敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)根源。3

4、.無增殖能力細(xì)胞群：細(xì)胞已老化，即將死亡。生長比率(growth fraction，GF)增殖細(xì)胞群在全部腫瘤細(xì)胞中所占的比率。特點：GF值大的腫瘤，對藥物較敏感；GF小的敏感性較差。,細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成稱為一個細(xì)胞增殖周期。按細(xì)胞內(nèi)DNA含量分為4期： G1 期（DNA合成前期） S 期（DNA合成期） G2 期（DNA合成后期） M 期（分裂期）,,,,,G2,M,G1,S,增殖細(xì)胞,抗

5、腫瘤藥物按增殖周期中細(xì)胞對藥物的敏感性分為兩大類：,1.細(xì)胞周期非特異性藥物 殺滅增殖周期各期細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。如烷化劑、抗癌抗生素等。對腫瘤細(xì)胞的作用較強(qiáng)。 2. 細(xì)胞周期特異性藥物 僅對增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用。作用于S期的藥物： 羥基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的藥物： 長春新堿、長春堿,,腫瘤細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖,周期非特異性藥物,,,,G2,M,G1,無增殖能力細(xì)胞,死亡,,,

6、,,S,周期特異性藥物,烷化劑抗癌抗生素,,,抗代謝藥,長春新堿類,,,,,增殖細(xì)胞,G0期細(xì)胞,,二．抗惡性腫瘤藥按作用機(jī)制分類,1. 影響核酸生物合成的藥物,2. 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼——與DNA交叉聯(lián)結(jié)；博來霉素——產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)。喜樹堿及其衍生物以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點，引起DNA單鏈或雙鏈斷裂。,3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物,藥物能嵌入DNA堿基對之間，與DNA

7、結(jié)合成復(fù)合物，阻礙RNA轉(zhuǎn)錄酶的功能，干擾轉(zhuǎn)錄，妨礙mRNA合成。放線菌素D actinomycin D多柔比星 doxorubicin 柔紅霉素 daunorubicin 蒽環(huán)類抗生素,,4．影響蛋白質(zhì)合成的藥物,（1）微管蛋白活性抑制劑，長春堿類、紫杉醇類（2）干擾核蛋白體功能的藥物，三尖杉酯堿（3）干擾氨基酸供應(yīng)的藥物，L-門冬酰胺酶,5. 影響激素平衡的藥物,抑制激素依賴性腫瘤的藥物糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松雄激素：

8、睪丸酮雌激素：已烯雌酚雌激素受體拮抗藥：他莫昔芬無骨髓抑制作用。,其他類,單克隆抗體利妥昔單抗-治療B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑維A酸-治療急性早幼粒細(xì)胞白血病,六、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則,(1) 根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律用藥 生長比率較高的急性白血病，先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞，待Go期細(xì)胞進(jìn)入周期時，重復(fù)上述過程。,,(2) 聯(lián)合使用抗癌機(jī)制不同的藥物 例如先用

9、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的環(huán)磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能產(chǎn)生協(xié)同作用。(3) 聯(lián)合使用毒性不同的藥物 多數(shù)抗腫瘤藥物均可抑制骨髓，可與輕微抑制或無骨髓抑制的博來霉素、潑尼松、長春新堿等合用，以降低毒性、提高療效。,(4) 根據(jù)抗瘤譜不同選用藥物 不同的腫瘤對不同的藥物敏感性不同。胃腸道腺癌：5—氟尿嘧啶、噻替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌：博來霉素、硝卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素等。（5

10、）根據(jù)藥代動力學(xué)規(guī)律用藥如長春新堿可減少甲氨蝶呤從細(xì)胞外流，使甲氨蝶呤在細(xì)胞內(nèi)濃度增加，可提高甲氨蝶呤的療效。使用甲氨蝶嶺之前，常使用長春新堿。,個論部分,甲氨蝶呤（MTX）,【藥理作用】二氫葉酸還原酶抑制劑，也可干擾RNA和 蛋白質(zhì)的合成。,氟尿嘧啶（5－Fu）,【藥理作用】是常用的胸腺苷合成酶抑制類藥。,巰嘌呤（6－MP）,羥基脲（HU）,阿糖胞苷（Ara-C）,烷化劑：屬細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺滅

11、各期腫瘤細(xì)胞。,環(huán)磷酰胺（CTX）,,【藥理作用】本身無抗腫瘤活性，經(jīng)肝代謝后與DNA起烷 化作用，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。,【不良反應(yīng)】膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。,【作用特點】抗瘤譜廣，選擇性高。 不良反應(yīng)較輕， 主要是骨髓抑制。,【作用特點】對慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著，對急性白血 病無效。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，久用可致 肺纖維化等。,

12、塞替派（TSPA),白消胺（馬利蘭）,破壞DNA的鉑類配合物,順鉑、卡鉑,【藥理作用】抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，DNA斷裂和錯碼， 抑制細(xì)胞有絲分裂。,【不良反應(yīng)】消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性。,破壞DNA的抗生素,絲裂霉素,博來霉素,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,喜樹堿類：喜樹堿、羥喜樹堿,多柔比星（ADM，阿霉素）屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。,【作用特點】對S期、M期細(xì)胞有更強(qiáng)的殺滅作用。對免疫

13、 功能有較強(qiáng)的抑制作用。為廣譜抗腫瘤藥， 對急性白血病、惡性淋巴瘤、多種實體瘤 如乳腺癌、肺癌等有效。,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物,抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,長春堿類屬于細(xì)胞周期特異性藥物。長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）,【作用特點】主要作用于M期細(xì)胞。長春堿對惡性淋巴瘤療效顯 著。長春新堿對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。

14、 長春新堿對骨髓抑制不明顯，但神經(jīng)系統(tǒng)毒性突 出，如指（趾）麻木、肌無力、面癱等。,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療：用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點： 激素作用廣泛，副作用較多，選用時需特別注意。,,雌激素：如己烯雌酚，用于治療前列腺癌。雄激素：如甲睪酮、丙酸睪酮用于晚期乳腺癌

15、。潑尼松、地塞米松：急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌,,六、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原則,聯(lián)合用藥的目的：提高療效、降低毒性，延緩耐藥性產(chǎn)生。(1) 根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)規(guī)律用藥 增長緩慢的實體瘤，Go期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物，將增殖期及部分Go期細(xì)胞殺滅，驅(qū)動Go期細(xì)胞進(jìn)人增殖周期，繼用周期特異性藥物殺滅之。,,生長比率較高的急性白血病，先用殺

16、滅S期或M期的周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞，待Go期細(xì)胞進(jìn)入周期時，重復(fù)上述過程。 (2) 聯(lián)合使用抗癌機(jī)制不同的藥物 例如先用破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的環(huán)磷酰胺，再用抑制DNA合成的5-氟尿嘧啶，可能產(chǎn)生協(xié)同作用。,,(3) 聯(lián)合使用毒性不同的藥物 多數(shù)抗腫瘤藥物均可抑制骨髓，可與輕微抑制或無骨髓抑制的博來霉素、潑尼松、長春新堿等合用，以降低毒性、提高療效。(4) 根據(jù)抗瘤譜不