生理藥理抗惡性腫瘤藥

1、第17章　抗惡性腫瘤藥 （anticancer drugs ）,,,第１７章學(xué)習(xí)要求：1．熟悉抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制和　藥物分類；2．了解細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)；3．掌握常用抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制、　臨床用途和主要不良反應(yīng)。,,本章內(nèi)容：一、惡性腫瘤二、惡性腫瘤的治療手段三、抗癌藥物副作用和耐藥性四、抗癌藥物,,一、惡性腫瘤,臨床惡性腫瘤：　源于上皮細(xì)胞：癌(cancer，carcinoma) 源于間葉組

2、織：瘤(tumor，neoplasm)　 腺癌：對(duì)化療極不敏感；　鱗癌：對(duì)化療不敏感。,,癌癥是一種嚴(yán)重危害人民生命健康的常見病和多發(fā)病,癌癥６0年代前鮮為人知；80年代則盡人皆知；70年代末，全球每年600多萬人患癌；80年代末，全球每年700多萬人患癌；1992年統(tǒng)計(jì)，全球每年900萬人患癌；1996年統(tǒng)計(jì)，全球每年1030萬人患癌；WHO估計(jì)，2020年全球每年1470萬人患癌。我國目前每年有160萬人新患癌

3、癥，最多；每年約有130萬人死于癌。,,2007年全球新增癌癥病患1200萬例，760萬人 死于癌癥，每天2萬人死于腫瘤。 發(fā)達(dá)國家腫瘤發(fā)病率： 男性：前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌； 女性：乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和肺癌。發(fā)展中國家 男性：肺癌、胃癌和肝癌； 女性：乳腺癌、宮頸癌和胃癌。,,,（一）腫瘤概念： 腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素作

4、用、多基因參與、多階段形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。 腫瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)異常、遺傳、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝調(diào)控失常等因素參與作用。機(jī)體局部組織細(xì)胞生長失控，導(dǎo)致克隆性異常增生的贅生物(neoplasm)。,惡性腫瘤特點(diǎn)：１、不分化；２、相對(duì)無限制生長；３、侵襲(invasion) ；４、轉(zhuǎn)移(metastasis)。,（二）腫瘤的特性,⒈ 腫瘤一般形態(tài)⑴ 形狀: 與部位, 來源,

5、 生長方式, 性質(zhì)等有關(guān)；⑵ 大小: 取決于性質(zhì), 部位和生長 時(shí)間長短；⑶ 數(shù)目: 多為單個(gè)；⑷ 顏色: 多為灰白色（紅：血管瘤、黑：黑色素瘤）；⑸ 硬度: 與成分及間質(zhì)多少有關(guān)。,⒉腫瘤的組織結(jié)構(gòu),⑴ 腫瘤的實(shí)質(zhì): 即瘤細(xì)胞, 決定腫瘤的性質(zhì)和特征。 腫瘤干細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源，對(duì)化療藥物不敏感。 ⑵ 腫瘤的間質(zhì): 腫瘤支架和營養(yǎng)部分，腫瘤通過間質(zhì)與機(jī)體發(fā)生聯(lián)系。,肉瘤,⒊ 腫瘤(細(xì)胞)

6、的異型性：,⑴ 瘤細(xì)胞的多形性: 瘤細(xì)胞形態(tài)及大小不一致，可出現(xiàn)多核瘤巨細(xì)胞。⑵ 核的多形性：瘤細(xì)胞核的大小，形狀及染色不一致，可出現(xiàn)病理性核分裂。⑶ 胞質(zhì)的改變：偏嗜堿性。,瘤組織在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上與正常起源組織不同，瘤細(xì)胞排列紊亂，失去正常層次和結(jié)構(gòu)。,⒋ 腫瘤的生長與擴(kuò)散：,腫瘤生長速度：1、良性：較緩慢2、惡性：迅速,腫瘤生長方式：1、膨脹性生長：良性瘤2、侵潤性生長：惡性瘤3、外生性生長：　良、惡性腫瘤皆

7、可,⑴ 腫瘤的生長：,,直接蔓延:瘤細(xì)胞沿組織間隙, 淋巴管, 血管侵入和破壞周圍組織和器官。,轉(zhuǎn)移:惡性腫瘤通過不同途徑向身體其他部位播散，形成與原發(fā)瘤同類型腫瘤的過程。所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤。,⑵ 腫瘤的擴(kuò)散(Metastasis)：,（３）惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制：,1、腫瘤細(xì)胞失去接觸性抑制；2、瘤細(xì)胞具有阿米巴樣運(yùn)動(dòng)；3、瘤細(xì)胞間粘著力低；4、瘤細(xì)胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌細(xì)胞產(chǎn)生粘連蛋白受體，進(jìn)而浸潤損傷基底膜。

8、,（三）腫瘤的分級(jí)與分期:,分期(外科TNM分期法): 根據(jù)原發(fā)瘤大小; 有無淋巴結(jié)和血源性器官轉(zhuǎn)移; 浸潤轉(zhuǎn)移、范圍及是否累及其它器官。分級(jí): Ⅰ級(jí) (分化好, 惡性度低); Ⅱ級(jí) (分化中等, 中度); Ⅲ級(jí) (分化低, 惡性度高)。,腫瘤TNM分期,T:指原發(fā)腫瘤, 取英文“Tumor”的字頭。N:指淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移, 取英文“Node”的字頭。 M:指遠(yuǎn)

9、處轉(zhuǎn)移, 取英文“Metastasis”字頭。 在每個(gè)字母下面再附加上0, 1, 2, 3等數(shù)字, 表示癌細(xì)胞在每個(gè)方面侵犯的嚴(yán)重程度和范圍，從而表示惡性癌腫是否原發(fā)灶、是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及程度。,(四) 腫瘤的發(fā)病機(jī)制,Ⅰ、腫瘤病因：環(huán)境因素 1) 化學(xué)因素 2) 物理因素 3) 生物因素:病毒 HPV~宮頸癌； HIV,Ⅱ、腫瘤病因：內(nèi)在因素,⒈ 遺傳因素: 腫瘤的遺傳

10、性、易感性是存在的；⒉ 機(jī)體的免疫狀態(tài): 腫瘤的發(fā)生,發(fā)展,療效及　 預(yù)后都與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)；⒊ 激素因素: 內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的 發(fā)生有重要關(guān)系；⒋ 年齡和性別：女性：乳腺癌、宮頸癌、甲狀腺腺癌、膽囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；嬰幼兒：腎母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。,Ⅲ、腫瘤的發(fā)生機(jī)制:,①基因突變學(xué)說: 細(xì)胞癌變是體細(xì)胞基因突變的結(jié)果,致癌物質(zhì)使DNA發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞

11、。②基因表達(dá)失調(diào)學(xué)說：癌變不僅是基因結(jié)構(gòu)改變，而且主要是基因表達(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。認(rèn)為在一定條件下癌變可逆轉(zhuǎn)。③癌基因?qū)W說: 理化或病毒　　　　原癌基因(抑制)　　　活化癌基因　　　DNA改變　　　影響蛋白質(zhì)和酶合成　　　細(xì)胞惡變④信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)：導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖 。,,,,,(五) 腫瘤的病理學(xué)檢查,１、活體組織病理學(xué)檢查： 診斷腫瘤最準(zhǔn)確可靠的 方法。２、活體細(xì)胞學(xué)檢查：檢查 宮頸癌、

12、肺癌、胃癌等。３、其他：分子生物學(xué)、 免疫組化等方法，檢測 腫瘤標(biāo)志物。,（六）腫瘤對(duì)機(jī)體的影響,1、良性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響：壓迫阻塞2、惡性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響:　 1) 破壞組織器官　 結(jié)構(gòu)和功能;　 2) 出血;　 3) 疼痛;　 4) 感染和發(fā)熱;　 5) 惡病質(zhì)。,Burkitt’s lymphoma,,,Hodgkin’s Disease：淋巴癌(霍奇金病),二、惡性腫瘤的治

13、療手段,Treatment methods of cancers　　　» 手術(shù)（Surgery）　　　» 化療（Chemotherapy)　　　» 放療（Radiation） 不同腫瘤對(duì)不同療法反應(yīng)不同。,癌癥治療現(xiàn)狀,50%待治療腫瘤病人須接受化療和放療；放療、傳統(tǒng)化療對(duì)腫瘤患者正常骨髓、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、黏膜上皮、皮膚等均有毒性。主要缺點(diǎn)：化療指數(shù)低

14、，安全范圍窄 。,抗癌藥應(yīng)用原則,根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)規(guī)律： 增長緩慢的，G0細(xì)胞多，先周期非特異藥 增長快的，先用周期特異性藥。根據(jù)抗腫瘤藥的抗瘤譜和作用機(jī)制考慮；根據(jù)藥物的毒性考慮。臨床給藥方案：大劑量間歇給藥;綜合治療。,毒副作用 傳統(tǒng)化療兩大障礙 耐藥性,,三、抗癌藥物副作用和耐藥性,抗腫瘤藥主要不良反應(yīng),a、骨髓抑制； b、肝腎毒性

15、；c、抑制免疫功能：誘發(fā)感染，降低免疫力；d、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐；e、對(duì)其它正常增殖細(xì)胞的毒性：脫發(fā)等；f、誘變性、致畸性、致癌性；g、皮膚粘膜反應(yīng)：粘膜和皮膚炎癥，　　 藥物外滲—疼痛，腫脹，壞死；過敏 。,,h. 具器官特異的藥物毒性：肝/腎毒性：環(huán)磷酰胺，疏嘌呤，柔紅霉素，絲裂霉素外周神經(jīng)炎：長春新堿，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：環(huán)磷酰胺肺纖維化：白消安，博菜霉素過敏：L-門冬酰胺酶，博萊霉素，紫杉

16、醇,癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐藥性,多重耐藥性（MDR）癌cell膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力↓，藥物進(jìn)入↓藥物活化障礙藥物靶酶含量↑藥物靶酶/受體部位改變代謝途徑改變,,四、抗癌藥物,腫瘤細(xì)胞可分為增殖、非增殖和無增殖能力三個(gè)細(xì)胞群。?。薄⒃鲋臣?xì)胞群： 不斷分裂增殖的瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們?cè)谌磕[瘤細(xì)胞中所占的比率稱腫瘤生長比率(growth fraction, GF)?！　F大，腫瘤生長快

17、，對(duì)藥物較敏感；　　GF小，腫瘤生長慢，對(duì)藥物相對(duì)不敏感。,（一）腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué),2、 非增殖細(xì)胞群（G0期）： 此期細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞被殺死后，G0期腫瘤細(xì)胞（腫瘤干細(xì)胞）即可進(jìn)入細(xì)胞周期補(bǔ)充，它們是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。3、無增殖能力細(xì)胞群： 此類細(xì)胞已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。,根據(jù)細(xì)胞周期中各期細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，抗腫瘤藥可分為兩類：1

18、. 周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌　　　呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特異性藥物：長春堿、長春新　　　堿、秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特異性藥物：紫杉醇。,（二）腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關(guān)系,2. 周期非特異性藥物：對(duì)增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。（1）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、　　　亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔

19、　　　紅霉素、絲裂霉素、喹諾酮等。（3）其他：順鉑、強(qiáng)的松等。,（三）常用抗腫瘤藥物?、?二氫葉酸還原酶抑制劑:　 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 作用機(jī)制：甲氨蝶呤競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2生成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于S期。,１、干擾核酸生物合成的藥物,,MTX臨床應(yīng)用: 兒童急性淋巴性白血病療效較好，對(duì)絨膜癌也有較好療效。　MTX不良

20、反應(yīng): 主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少；　　 胃腸道上皮毒性：表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血。,② 嘧啶核苷酸合成抑制劑:　 氟尿嘧啶（fluorouracil,　5-FU） 作用機(jī)制：氟尿嘧啶在體內(nèi)活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP), 與胸苷酸合成酶活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶活性，使脫氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可摻入RNA，影響蛋白質(zhì)合成。 臨床應(yīng)用

21、：乳腺癌、胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，和非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。 不良反應(yīng)：骨髓抑制；　　　　　　　胃腸道毒性。,go,③ 嘌呤核苷酸合成抑制劑:　 巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）　 作用機(jī)制：巰嘌呤在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成?！?臨床應(yīng)用：主要用于治療白血病。對(duì)絨毛膜上皮癌有一定療效?！?主要毒性：骨髓抑制。,,硫

22、鳥嘌呤（6-TG）　　作用機(jī)制：與6-MP相似，能變成脫氧鳥嘌呤核苷酸摻入DNA中，干擾DNA的功能，起到抑瘤作用?！　∨R床應(yīng)用：主要用于急性粒細(xì)胞白血病的治療，療效顯著?！　〉[瘤細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生抗藥性快。,④ 核苷酸還原酶抑制劑:　 羥基脲（hydroxyurea）　 作用機(jī)制：破壞該酶活性中心的酪氨酰游離基而抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成?！?臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等?！?不

23、良反應(yīng)：骨髓抑制；　　　　　　 胃腸道反應(yīng)。,⑤ DNA多聚酶抑制劑：　 阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）　 作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5’-磷酸核苷酸后, 與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者強(qiáng)力抑制DNA合成?！?臨床應(yīng)用：急性髓細(xì)胞性白血病首選藥，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效。也用于消化道和頭頸部癌?！?不良反應(yīng)：骨髓抑制。,烷化劑(alkyl agents): 作用機(jī)制：烷

24、化劑化學(xué)活性高，產(chǎn)生碳正離子中間體，使核酸、蛋白質(zhì)、酶的氨基/羥基以及嘌呤等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制，引起細(xì)胞死亡。 不良反應(yīng)：對(duì)腫瘤和正常細(xì)胞無選擇性，人體生長較快的組織如骨髓、淋巴組織等均受到抑制，降低病人免疫力。以及惡心、嘔吐等。,２、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物: 　　烷化劑類、鉑類和抗癌抗生素類,① 氮芥（mustine） 抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。作用持久，選擇性低，對(duì)G0

25、期細(xì)胞亦有殺滅作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物?！　≈饕糜诹馨土龊突羝娼鸩??！　〔涣挤磻?yīng): 消化道反應(yīng)，骨髓抑制。局部刺激性大，接觸皮膚和粘膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死。,,② 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 是臨床應(yīng)用最廣泛的烷化劑。 作用機(jī)制: 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與 DNA形成交叉連結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞生長繁殖。 抗瘤譜廣, 抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高

26、。 臨床還作為免疫抑制藥。 對(duì)多種腫瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。,,③順鉑 (cisplatin, DDP)與卡鉑(carboplatin)： 順鉑可與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。抗瘤譜廣。對(duì)睪丸腫瘤療效顯著。對(duì)卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效。 可致消化道反應(yīng)、骨髓抑制、聽力減退?？ㄣK抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，有骨髓抑制。 奧

27、沙利鉑（oxaliplatin）　　第三代鉑類抗癌藥。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睪丸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、輕度骨髓抑制。,go,,④ 博萊霉素：與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。用于鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔癌等，是治療鱗狀上皮癌最好的藥物。與長春堿、順鉑合用可根治睪丸癌。 ⑤阿霉素(Adriamycin; 多柔比星, doxorudicin): 主要抑制RNA合成?？沽鲎V廣、療效高。對(duì)急/

28、慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌療效較好。⑥絲裂霉素C：與DNA形成交聯(lián),主要抑制DNA復(fù)制。對(duì)胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌療效較好。⑦ 更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤譜窄，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎療效顯著。,,⑧柔紅霉素(正定霉素, DNR)：與DNA結(jié)合，抑制RNA合成。用于各型白血病，對(duì)急淋性白血病和粒細(xì)胞白血病療效最好。⑨ 放線菌素 D：插入DNA中間，阻滯轉(zhuǎn)錄合成RNA。治療惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌。⑩ 其它：

29、 噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞分裂?？沽鲎V廣，選擇性高，刺激性小，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效好。 白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化劑, 與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié)。選擇性抑制骨髓。治療慢性粒細(xì)胞白血病首選藥，對(duì)其它白血病無效。,,① 三尖杉酯堿： 使多聚核糖體解聚，抑制蛋白質(zhì)合成。 對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。 　　② L-門冬酰胺酶（ASP）：水解L-門冬酰胺，減少腫瘤細(xì)胞蛋

30、白質(zhì)合成原料。 主要用于急淋性白血病。,3、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物,,①紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)： 作用機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合和堆積，影響紡錘體功能使腫瘤細(xì)胞停止于有絲分裂期。 臨床適應(yīng)癥：主要適于治療卵巢癌，乳腺癌，對(duì)食道癌、肺癌、MDR癌等多種腫瘤也有效。 不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少，血小板降低，神經(jīng)毒性，關(guān)節(jié)炎，胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)。,４、抗有絲分裂藥物 :抑制微管功能,go,,②長春

31、堿(VLB)：主要對(duì)淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、睪丸腫瘤有效。③長春新堿(VCR)：對(duì)急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌有效.④ 鬼臼素類: 治療肺癌、淋巴癌。⑤ 秋水仙堿類(colchicin): 作用機(jī)制同長春新堿，阻滯有絲分裂于中期。用于皮膚癌、乳腺癌。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、外周神經(jīng)炎、全身疼痛、無力、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)。,,① 腎上腺皮質(zhì)激素 ： 對(duì)急淋性白血病和惡性淋巴瘤有較好療效，亦可用于慢淋性白血

32、病。對(duì)其它腫瘤無效。 ?、?雄激素 ：睪酮用于晚期乳腺癌。 ?、?雌激素： 己烯雌酚用于前列腺癌、　　　　　　絕經(jīng)期５年以上的晚期乳癌。,５、影響體內(nèi)激素平衡的藥物,6、新型抗惡性腫瘤藥物,① 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑② 單克隆抗體③ 其它④ 重要化療輔助藥⑤ 蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)： Gleevec（格列衛(wèi)）。,,① 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：　　干擾素(IFN)；白介素-2(IL-2)； 胸腺肽?！　　　?/p>

33、② 單克隆抗體： Mabthera , Rituxan（美羅華）：非霍奇金淋巴 瘤 ；CML；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 Anti-CD20（B細(xì)胞）。97年上市。 Avastin (阿瓦斯汀)：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌 ；非小細(xì)胞肺 癌 ；腦癌與腎癌 ；黃斑變性（AMD）。 anti-VEGF。 Herc

34、eptin（赫賽汀）：HER2陽性乳腺癌 ， 和HER2陽性胃癌或胃食管交界癌 。 第一個(gè)靶向抗癌藥物。98年上市。 anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor-2),,③其它： 1）腫瘤疫苗：Merck/GSK: 宮頸癌(HPV病毒)疫苗。 美、英、丹麥臨床試驗(yàn)。 2）新生血管生成抑制劑(a

35、ngiogenesis inhibitor)： 抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移（餓死腫瘤）　　　　　 Avastin (阿瓦斯汀)；恩度 (Endostar)。 3）腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）誘導(dǎo)劑。 4）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑：維甲酸。 5）腫瘤基因治療藥物等。,,④重要化療輔助藥： 1）升血藥：集落刺激因子(G-CSF, GM-CSF)，

36、 EPO ，IL-11等。2）止吐藥：恩丹西酮等。3）鎮(zhèn)痛藥：撲熱息痛，曲馬多，可待因， 嗎啡等。4）抑制破骨細(xì)胞藥：骨膦，帕米磷酸二鈉等。,⑤ 蛋白酪氨酸激酶抑制劑：Gleevec(格列衛(wèi)),CML： 由造血干細(xì)胞9號(hào)和22號(hào)染色體易位形成BCR-ABL融合基因，產(chǎn)生費(fèi)城 ( Philadelphia) 染色體，從而表達(dá)BCR-ABL 融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK

37、）活性，在正常細(xì)胞中無表達(dá)，在病變細(xì)胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白細(xì)胞（粒細(xì)胞）無限增生。CML慢性期～5年；加速期3～18個(gè)月；爆發(fā)期3～6個(gè)月。CML臨床治療 羥基脲治療：平均～“4”年存活期。 干擾素治療：平均～“5”年存活期；生存質(zhì)量極差。 骨髓移植：70%患者一年內(nèi)死亡；費(fèi)用昂貴。,PTK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,,蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase）在細(xì)胞信號(hào)

38、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有十分重要的地位，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，5 0 ％以上的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)失控，致使腫瘤發(fā)生。此外，PTK的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。,,2001年，諾華以I、II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請(qǐng)優(yōu)先NDA，僅2.5個(gè)月，F(xiàn)DA破例批準(zhǔn)Gleevec上市。且給予孤兒藥(Orphan

39、Drug)待遇。Gleevec治療：用藥一個(gè)月，95%患者Ph消失。白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。Gleevec之前，僅30%的CML患者可以活過5年。而Gleevec將這一數(shù)字改寫為89%。將CML從一種必死的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡艿穆圆　?其確切的藥效證明，通過調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)治療疾病(尤其是癌癥)這個(gè)概念的實(shí)現(xiàn)，是科學(xué)研究史上的一個(gè)重大突破。 所以，細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限

40、增殖。,腫瘤分子靶向治療的里程碑：Gleevec (格列衛(wèi))：Imatinib (伊馬替尼),作用機(jī)制：Gleevec與ATP競爭性結(jié)合BCR-ABL酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制BCR-ABL PTK活性，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷，腫瘤細(xì)胞停止增殖而死亡。也抑制PDGFR和Kit的PTK。而對(duì)正常細(xì)胞卻無影響。因此，高效、低毒、服用方便。,,格列衛(wèi)適應(yīng)癥：慢性粒細(xì)胞白血病(CML)、胃腸道間質(zhì)瘤、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病、隆起狀皮膚

41、纖維肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。存在的問題：耐藥；副作用：惡心、嘔吐、浮腫、肌肉抽縮、皮膚過敏，頭痛或腹瀉。左室心衰。,,Angiogenesis inhibitorsAngiogenesis is the formation of new blood vessels, which are necessary to feed growing tumors.Angiogenesis inhi

42、bitors block formation of new vessels.,,抗腫瘤藥作用機(jī)制及其分類　?、儆绊懞怂幔―NA、RNA）生物合成的　　　藥物（抗代謝藥） 　　 a. 阻止嘧啶核苷酸形成： 5-FU 　　b. 阻止嘌呤核苷酸形成 ：6-MP 　　 c. 阻止二氫葉酸還原酶：甲氨蝶呤 　　d. 阻止DNA多聚酶 ：阿糖胞苷 　　 e. 阻止核苷酸還原酶：羥基脲,總　結(jié),,②直接破壞DNA

43、結(jié)構(gòu)和功能：　　　 烷化劑、博來霉素、絲裂霉素C；　　③干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成的藥物：　　　　放線菌素D、阿霉素、柔紅霉素；,,④影響蛋白質(zhì)合成和組裝：　紡錘絲微管蛋白：長春堿類，紫杉醇, 鬼臼素，秋水仙堿類;　核蛋白體：三尖杉酯堿;　干擾氨基酸供應(yīng)： L-門冬酰胺酶。 ⑤影響激素平衡：　　　　雌/雄激素，腎上腺皮質(zhì)激素。,,根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的分類：　① 周期非特異性藥物。主要?dú)缭鲋臣?xì)胞　　群中各