第47章抗惡性腫瘤模板

1、遼寧醫(yī)學(xué)院 閆恩志 副教授,第四十七章 抗惡性腫瘤藥物,概述,惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見病.病因,發(fā)病原理尚未完全清楚 共同特點：與細胞增殖的基因被開啟或激活，與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法, 能夠起到緩解和延長生命的作用.,內(nèi)因：1）免疫狀態(tài)：先天性免疫缺陷、免疫力下降2）遺傳因素：視網(wǎng)膜母細胞瘤，乳癌，胃癌3）內(nèi)分泌失調(diào)：性激素平衡紊亂4）年齡因素；肺癌

2、、肝癌、食管癌—40歲以上 淋巴瘤、母細胞瘤—青少年 5）胚胎殘存組織：有畸胎瘤，皮樣囊腫等 外因：1）陽光、煤油、含氮化物、亞硝酸鹽 2）物理性因素：慢性炎癥、潰瘍、紫外線3）生物因素：病毒、黃曲霉素 4）其他因素：少食纖維，如結(jié)腸癌，煙草等,內(nèi)因和外因,傳統(tǒng)藥物兩大障礙：毒性反應(yīng)，耐藥從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展，

3、“分子靶向治療”,化 療,細胞毒類抗腫瘤藥物的作用機制,增殖細胞群 不斷按指數(shù)分裂增殖 靜止細胞（G0）群無增殖能力的細胞群生長比率(GF):增殖cell群/全部腫瘤cell群細胞周期：G1期，S期，G2期，M期,1.周期非特異性藥物殺滅處于增殖周期各時相的細胞包括G0期細胞，如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類,2.周期特異性藥物僅殺滅某一時相的增殖細胞抗代謝藥對S期作用顯著，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，6巰嘌呤，羥基脲，阿糖胞苷

4、植物藥長春堿主要作用于M期,鉑類,S期:甲氨蝶呤：二氫葉酸還原酶抑制劑氟尿嘧啶：胸苷酸合成酶抑制劑6巰嘌呤：嘌呤核苷酸互變抑制劑羥基脲：核苷酸還原酶抑制劑阿糖胞苷：DNA多聚酶抑制劑M期：長春堿：與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲形成,細胞毒類抗腫瘤藥物,（一）干擾核酸生物合成的藥物（二）破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（三）干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物（四）影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（五）影響激素平衡藥物,,,

5、,,（一）干擾核酸生物合成的藥物 ①二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸制劑） 如甲氨蝶呤 治療：兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌. ②胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）如5-氟尿嘧啶 胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌) 乳腺癌③嘌呤核苷酸互變抑制劑（抗嘌呤藥） 如6-巰嘌呤，對S期最顯著，急性淋巴性白血病(兒童)④核苷酸還原酶抑制劑， 如羥基脲 慢性粒細胞性白血病⑤抑制DNA多聚酶的藥， 如阿糖胞苷 急性粒細胞或單

6、核細胞白血病,抗腫瘤作用的生化機制及分類,抗葉酸藥 作用特點： 1.與二氫葉酸還原酶結(jié)合，合成受阻 2.兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.口腔及腸道粘膜損害 大劑量后用救援劑：甲酰四氫葉酸,1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）,抗嘧啶藥

7、作用特點： 1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，抑制DNA的合成 2.轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，干擾蛋白質(zhì)合成 3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好 不良反應(yīng)： 1.胃腸道反應(yīng) 2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等,5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,抗嘌呤藥 作用特點： 1.在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，阻止肌酐酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝 2.兒童急性淋巴

8、性白血病。起效慢，作維持藥用，大劑量對絨毛上皮癌有一定療效不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng) 2.骨髓抑制； 3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）,核苷酸還原酶抑制劑 作用特點： 1.抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，抑制DNA合成 2.使瘤細胞集中于G1期 3.慢性粒細胞白血病和黑色素瘤 不良反應(yīng)： 1.骨

9、髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),羥基脲（hydroxycarbamide, HU）,DNA多聚酶抑制劑 作用特點： 1. 抑制DNA多聚酶，影響DNA合成； 2.急性粒細胞或單核細胞白血病 不良反應(yīng)： 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),阿糖胞苷（cytarabine, AraC）,（一）烷化劑（alkylating agents） DNA交聯(lián)劑 具有活潑的烷化基團與DNA或蛋白質(zhì)中

10、的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,作用特點： 1.在體內(nèi)生成醛磷酰胺，分解出有強效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化 2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤 不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 2.胃腸道反應(yīng),環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）,噻替

11、派（TSPA）與細胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合選擇性較高，抗瘤譜較廣乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌,白消安（busulfan）又名馬利蘭在體內(nèi)解離后起烷化作用慢性粒細胞白血病,(二)、破壞DNA的鉑類配合物,順鉑與卡鉑與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀,博來霉素（爭光霉素bleomycin, BLM）作用于G2及M期，使DNA單鏈斷裂

12、 鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等） 不良反應(yīng) 1.肺纖維化，與劑量有關(guān) 2.過敏性休克樣反應(yīng),（三）抗生素類,絲裂霉素C（mitomycin C, MMC） 具有烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)接，抑制DNA復(fù)制抗瘤譜廣慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤,喜樹堿類 干擾DNA拓撲異構(gòu)酶I（復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，修復(fù)） 作用與S期，延緩G2向M期的轉(zhuǎn)變,,（四）、DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑,放線菌素D（DACT更生霉素) 阻

13、礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin, DNR） 多柔比星（doxorubicin,adriamycin, ADM),三、干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物 DNA嵌入劑,① 影響紡錘絲的形成和功能 如長春堿類、鬼臼毒素、紫杉醇② 干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿③ 影響氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門冬酰胺酶,四 影響蛋白質(zhì)合

14、成的藥物,1.長春堿類 長春堿及長春新堿 與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，影響微管裝配和紡錘絲形成 作用于M期 急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌,2. 紫杉醇促進微管蛋白聚合抑制其解聚卵巢癌和乳腺癌療效好,三尖杉酯堿（harringtonine）抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈周期非特異性藥物 急性粒細胞白血病效果較好,L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞生長受抑急淋，緩解率60%，不持久胃腸

15、道反應(yīng)及精神癥狀,腎上腺皮質(zhì)激素 抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解 急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤效好 常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等,非細胞毒類抗腫瘤藥物,,一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物,他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素 治療晚期乳癌,雌激素抑制下丘腦及垂體，減少分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素前列腺瘤治療,雄激素晚期乳癌,有骨轉(zhuǎn)移者效佳,（一）單克隆抗體類 1.作用于細胞膜分化相關(guān)抗原的單克隆抗體 利妥

16、昔單抗；阿侖珠單抗 2.作用于表皮生長因子受體的單克隆抗體 曲妥珠單抗 3.作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體 貝伐珠單抗（二）小分子化合物類 1.單靶點的抗腫瘤小分子化學(xué)物 伊馬替尼 2.多靶點的抗腫瘤小分子化學(xué)物 索拉非尼（三）其他 重組人血管內(nèi)皮抑制素 維A酸,二、分子靶向藥物,1.根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律 2.考慮抗腫瘤藥物的作用機制 3.考慮藥物的毒性