抗惡性腫瘤藥付彩云

1、,,付彩云生命科學(xué)學(xué)院,抗惡性腫瘤藥,少女銘銘腿上的惡性腫瘤大如西瓜,身患罕見惡性腫瘤疾病——嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤(ENB)的法國婦女香塔爾-賽比爾,驚！168斤農(nóng)婦肚中藏了91斤重巨大腫瘤,"象人"腫瘤所苦二十年,http://v.youku.com/v_show/id_XMTM0NzQ0MzA0.html,主要內(nèi)容,惡性腫瘤介紹抗腫瘤藥物的作用機(jī)制常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用,第一節(jié)

2、 概述,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。,一、概況,發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及D

3、NA損傷修復(fù)能力等。,目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。,二、治療方法,三、腫瘤的三種細(xì)胞,分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對象）增殖細(xì)胞群生長比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細(xì)胞：無害,四、惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),增殖失控侵略性生長轉(zhuǎn)移,第二節(jié)

4、 抗腫瘤藥物的作用機(jī)制,抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制,腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：,與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無限增殖狀態(tài)。,腫瘤細(xì)胞的組成：,增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。非增殖細(xì)胞群：包括靜止期細(xì)胞、無增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和死亡細(xì)胞三部分，其中靜止期細(xì)胞對藥物不敏感,是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。,生長比率growth fraction：

5、GF，處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。,增殖周期中的細(xì)胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期2.DNA合成期（S期）：DNA復(fù)制的時(shí)期3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備4.絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二,D

6、NA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制：,腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群（G0期

7、 ）。腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束（即一個(gè)細(xì)胞周期）歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有絲分裂期（M期）。G1/ S期、S/G2期和G2/ M期的交界存在控制點(diǎn)（check point）。細(xì)胞周期的運(yùn)行與否，能否按序完成細(xì)胞周期生化事件，受控于精密的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制?？箰盒阅[瘤藥通過影響細(xì)胞周期的生化事件或細(xì)胞周期調(diào)控對不同周期或時(shí)相的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并延緩細(xì)胞周期

8、的時(shí)相過渡。,根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）,直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)

9、胞。此類藥物對惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞.劑量反應(yīng)曲線接近直線,在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。,周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）,僅對增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對G0期細(xì)胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細(xì)胞的長春堿類藥物等。此類藥物對腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，即在小劑量

10、時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。,抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制：,1、干擾核酸生物合成：藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬于抗代謝物。 2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能：藥物分別破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能 3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，屬于DNA嵌入劑。4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的

11、功能或影響氨基酸供應(yīng)。,第三節(jié) 常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點(diǎn),一、干擾核酸生物合成的藥物二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物四、影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物,一、干擾核酸生物合成的藥物,干擾核酸生物合成的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP（ 6-巰嘌呤）；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；,,,甲氨蝶呤（ methotrexate

12、, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），使二氫葉酸（FH2）不能還原為四氫葉酸（FH4）。細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,臨床應(yīng)用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨毛膜上皮癌、惡性

13、葡萄胎： 10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h×3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射,不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）,,是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。在體內(nèi)在次

14、黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。對S期有效。,6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,對兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,,,5-氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶

15、 5-氟尿嘧啶,藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP ），從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對其它各期細(xì)胞也有抑制用。,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上

16、皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。,,羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU）,抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。對慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對

17、化療或放療的敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)。可致畸胎，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。,,阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C）,抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功能作用于S期，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。對實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸

18、道反應(yīng),,,幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷,烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；順鉑抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；喜樹堿類：,,二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,藥理作用：在體外無活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，

19、分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）,藥動(dòng)學(xué)：口服吸收良好，1h后血中藥物達(dá)峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為

20、6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多。,臨床應(yīng)用：對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效。,,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）,與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對睪丸腫瘤與博來霉素及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生

21、率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。,,博來霉素（平陽霉素，bleomycin, BLM）,能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時(shí)間。 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。,絲裂霉素C（mitomycin C,

22、MMC）,化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物?？捎糜谖?、肺、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。,,喜樹堿類,喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxy camptothecine）是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實(shí)提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomer

23、ase Ⅰ)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。,喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿 ，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。,干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉(zhuǎn)錄的藥物：阿霉素、放線菌素D等,三、抑制蛋白質(zhì)合成的

24、藥物,L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑。正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。,,從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起

25、步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用。對急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對急性單核細(xì)胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯堿（harringtonine）,,阿霉素（多柔比星,doxorubicin, adriamycin,ADM）,能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性

26、藥物。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時(shí)可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。,周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn) 阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能

27、 阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時(shí)期，故最敏感。,放線菌素D（dactinomycin, DACT）,長春堿類紫杉醇類鬼臼毒素類,四、影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物,,長 春 花,長春堿類,主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿?？墒辜?xì)胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑

28、制作用，VLB較VCR強(qiáng)，但后者的作用不可逆。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快，常與強(qiáng)的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 VLB可引起骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)

29、致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。,短葉紫杉或紅豆杉的樹皮中提取。對耐藥細(xì)胞有效。機(jī)理：與β-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細(xì)胞從有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細(xì)胞停止于G２~M期。對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特。不良反應(yīng)：骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性和過敏反應(yīng)。紫杉醇的過敏反應(yīng)可能與賦形劑聚氧乙基蓖麻油有關(guān)。,紫杉醇類,鬼臼毒素類,鬼臼毒素（po

30、dophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良

31、反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脫氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白質(zhì),酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成,5-FU：抑制dTMP合成,博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù),烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié),長

32、春堿：抑制微管的功能,放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氫葉酸還原酶,MTX,5-FU,,,,,目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫

33、學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。,五、腫瘤生物治療,隨著惡性腫瘤病理機(jī)制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤細(xì)胞膜磷脂代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等方面進(jìn)行了不少工作，并取得了進(jìn)展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長抑制劑的研究亦在進(jìn)行中。以周期素、端粒酶

34、、Ras蛋白及法呢基轉(zhuǎn)移酶等作為靶點(diǎn)，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。,腫瘤生物治療主要策略：,增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管的形成；提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。,第四節(jié) 常用抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用,?耐藥性?毒性反應(yīng)大,一、化療的存在的問題,天然耐藥性（natural resistance）：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。獲得性耐藥性

35、（acquired resistance）：有的腫瘤細(xì)胞對于原來敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。,1. 耐藥性及耐藥機(jī)制,多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）多向耐藥性（pleiotropic drug resistance）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 使藥物不能通過正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)

36、 胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白 如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵 出細(xì)胞外。,3、改變代謝途徑 使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗 代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因 其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA， 使障礙腫瘤細(xì)胞凋亡。,,（1）近期毒性之一 共有的毒性反應(yīng) 骨髓毒性——白細(xì)胞，血小板減少 特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶 胃腸毒性—— 惡心、嘔吐（尤其

37、是烷 化劑，抗代謝藥多見） 毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā),（2）近期毒性之二 特有的毒性反應(yīng) 腎毒性及膀胱毒性 環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿 耳毒性：順鉑 免疫抑制、肝毒性,（3）遠(yuǎn)期毒性 不育、致突變、致畸 致癌：第二原發(fā)性腫瘤,在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方

38、案的一般方法中有3個(gè)原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時(shí)間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。,二、聯(lián)合用藥的選擇,,另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮

39、小而驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。,,對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。此外，瘤細(xì)胞群中的細(xì)胞往往處于不同時(shí)期，若將作用于不同時(shí)期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可收到各藥分別打擊各期細(xì)胞的效果。,,從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物