41. acmg全外顯子測(cè)序指南.

1、ACMG全外顯子測(cè)序指南全外顯子測(cè)序指南摘要：摘要：美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）以前為序列突變的解釋提供了指導(dǎo).1在過(guò)去十年中，隨著高通量測(cè)序的出現(xiàn)，測(cè)序技術(shù)迅速發(fā)展。通過(guò)采用和利用下一代測(cè)序，臨床實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行基因分型，單基因，基因組，外顯子，基因組，轉(zhuǎn)錄組和遺傳疾病表觀遺傳學(xué)檢測(cè)的不斷增加的遺傳檢測(cè)目錄。由于復(fù)雜性增加，基因檢測(cè)的這種轉(zhuǎn)變伴隨著序列解釋的新挑戰(zhàn)。在這方面，ACMG于2013年召集了一個(gè)由ACMG，分子病理

2、學(xué)協(xié)會(huì)（AMP）和美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)的代表組成的工作組，重新審視和修訂了序列突變解釋的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。該組由臨床實(shí)驗(yàn)室主任和臨床醫(yī)生組成。本報(bào)告代表ACMG，AMP和美國(guó)病理學(xué)家利益相關(guān)者聯(lián)盟組成的工作組的專(zhuān)家意見(jiàn)。這些建議主要適用于臨床實(shí)驗(yàn)室使用的遺傳檢測(cè)的范圍，包括基因分型，單基因，panel，外顯子和基因組。本報(bào)告建議使用具體的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)“致病性”，“可能致病性”，“不確定性意義”，“可能良性”和“良性”來(lái)描述在導(dǎo)致孟德?tīng)柌“Y的基因中鑒定

3、的突變。此外，該建議描述了基于使用典型類(lèi)型的突變證據(jù)（例如，群體數(shù)據(jù)，計(jì)算數(shù)據(jù)，功能數(shù)據(jù)，分離數(shù)據(jù)）的標(biāo)準(zhǔn)將突變分類(lèi)為這五個(gè)類(lèi)別的過(guò)程。由于本報(bào)告中描述的臨床基因檢測(cè)的分析和解釋的復(fù)雜性增加，ACMG強(qiáng)烈建議臨床分子遺傳學(xué)檢測(cè)應(yīng)在經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修訂批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，結(jié)果由相關(guān)職業(yè)認(rèn)證的臨床分子遺傳學(xué)家或分子遺傳病理學(xué)家或同等學(xué)科專(zhuān)家進(jìn)行解釋。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：ACMG實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)臨床遺傳檢測(cè)解釋?zhuān)粓?bào)告序列變異術(shù)語(yǔ)；突變報(bào)告前言前言臨床分

4、子實(shí)驗(yàn)室正在不斷增加檢測(cè)的新的序列突變，因?yàn)樵跈z測(cè)患者標(biāo)本時(shí)不斷發(fā)現(xiàn)大量與基因疾病相關(guān)的基因。雖然一些表型與單個(gè)基因相關(guān)，但許多與多個(gè)基因相關(guān)。我們對(duì)任何給定序列突變的臨床意義的理解是循序漸進(jìn)的，其范圍從那些幾乎肯定是疾病致病性突變到幾乎肯定是良性的突變。雖然以前的美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)會(huì)（ACMG）的建議提供了序列突變的解釋類(lèi)別和解釋算法，但是這些建議沒(méi)有提供定義的術(shù)語(yǔ)或詳細(xì)的突變分類(lèi)指南.1。本報(bào)點(diǎn)和良性標(biāo)準(zhǔn)的負(fù)點(diǎn)，從而對(duì)所以突變

5、的分類(lèi)進(jìn)行了定義。通過(guò)觀眾回應(yīng)系統(tǒng)，參與者被問(wèn)及如何在評(píng)估突變證據(jù)時(shí)對(duì)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)，中等或支持或不使用）進(jìn)行加權(quán)。同樣，這些答復(fù)也納入了這里介紹的分類(lèi)系統(tǒng)。應(yīng)該指出的是，雖然大多數(shù)答復(fù)者都贊成一個(gè)積分制，但工作組認(rèn)為，為每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)指定具體要點(diǎn)意味著對(duì)目前不支持科學(xué)評(píng)估的每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的定量水平的理解，并沒(méi)有考慮到解釋遺傳證據(jù)的復(fù)雜性。工作組還對(duì)來(lái)自其他專(zhuān)業(yè)社會(huì)和工作組的建議進(jìn)行了評(píng)估，其中已經(jīng)制定了乳腺癌，結(jié)腸癌和囊性纖維化中良好基因的變異分類(lèi)

6、指南，以及用于定量評(píng)估選擇性疾病變異的統(tǒng)計(jì)分析程序.25。雖然這些突變分析指南在特定環(huán)境中是有用的，但是很難將其提出的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于所有基因和不同的實(shí)驗(yàn)室設(shè)置。本文中描述的突變分類(lèi)方法適用于所有孟德?tīng)柣虻耐蛔?，無(wú)論是通過(guò)單基因檢測(cè)，多基因定位，外顯子測(cè)序還是基因組測(cè)序鑒定。我們期望隨著技術(shù)和知識(shí)的改進(jìn)，這種突變分類(lèi)方法將會(huì)發(fā)展。我們還應(yīng)該注意，在特定疾病組中工作的那些人應(yīng)該繼續(xù)制定關(guān)于特定基因中突變分類(lèi)的更集中的指導(dǎo)，因?yàn)橘x予某些標(biāo)準(zhǔn)的適

7、用性和重量可能因基因和疾病而異。一般考慮一般考慮術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)突變被定義為核苷酸序列的永久變化，而多態(tài)性定義為頻率高于1％的突變。然而，廣泛使用的術(shù)語(yǔ)“突變”和“多態(tài)性”通常分別導(dǎo)致由于不良假定的致病性和良性效應(yīng)而引起的混淆。因此，建議將兩個(gè)術(shù)語(yǔ)用術(shù)語(yǔ)“突變”替換為以下修飾物：（i）致病性，（ii）可能的致病性，（iii）不確定的意義，（iv）可能良性或（v）良性。雖然這些修飾劑可能不涉及所有人類(lèi)表型，但是它們包括與本指南中所述的與孟德?tīng)柌∮?/p>