血脂異常與調節(jié)藥物

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,,,,,高脂血癥：膽固醇和（或）甘油三酯升高,2,定義,脂質異常血癥(Dyslipidemia),HDL-C水平降低,,,,,,,3,,,載脂蛋白Apo,,,,脂蛋白,,,,,,,按超速離心法,乳糜微粒 CMChylomicrons極低密度脂蛋白 VLDLVery low density lipoprotein中密度脂蛋白 IDLIntermedia

2、te density lipoprotein低密度脂蛋白LDLLow density lipoprotein高密度脂蛋白HDLHigh density lipoprotein,4,脂蛋白的組成,脂蛋白的組成,5,,,,食物脂肪,,消化吸收,CM,,,VLDL,HDL,,外周組織,,,外源性代謝,,,內源性代謝,,氧化利用,游離膽固醇,LDL,游離脂肪酸,,,,,,,,脂蛋白代謝,6,7,危害,高脂血癥臨床表現(xiàn),脂質在真皮內沉

3、積所引起的黃色瘤高膽固醇血癥所引起的角膜弓 脂質在血管內皮沉積所引起的動脈粥樣硬化(AS), 產生冠心病(CHD)和周圍血管病等,8,動脈粥樣硬化的形成過程,9,,HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護因子。,,,,,10,,LDL是首要的AS因子。經過氧化或其他化學修飾后的LDL, 具有更強的致AS作用,周圍血管疾病,跛行,心肌梗死,腦卒中,高尿酸血癥,肝硬化,腦卒中,脂肪肝,膽石癥,胰腺炎,失明,糖耐量

4、異常,促進高血壓,眼底出血,冠心病,糖尿病,血脂異常,,,11,,,,,,,,血脂的基本檢測項目,其他血脂項目如apoA I、apoB、Lp(a)等的檢測屬于研究項目，不在臨床基本檢測項目之列。,12,13,血脂異常的治療,14,治療目標,在進行調脂治療時，應將降低LDL-C作為首要目標。而重度高甘油三酯血癥(>5.65mmol/)L，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應積極降低TG水平。,在進行調脂治療時，應將降低LDL-C作為首要目

5、標。而重度高甘油三酯血癥(>5.65mmol/L)，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應積極降低TG水平。,15,血脂異常危險分層方案,,飲食控制,運動減肥戒煙,生活方式改變,16,TLC：治療性生活方式改變,,理想降脂藥物的選擇標準,有效性：降脂效果尤其降膽固醇（LDL-C）效果確切; 安全性：病人耐受性好, 不良反應少見, 無嚴重的副作用; 順從性：具有良好的成本效益比; 已被證實能明顯地降低心血管病死率和致殘率。,17

6、,降脂藥物的分類,膽固醇吸收抑制劑(依折麥布),其他:普羅布考；ω3脂肪酸,18,HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類,19,降脂藥作用機制,肝細胞,他汀類,依折麥布,煙酸,樹脂類,膽汁酸,Basic & clinical pharmacology, the 11th edition,各種降脂藥對血脂的平均作用,20,21,他汀類,他汀類,3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑源于英文Statin.

7、 如：lovastatin, simvastatin, provastatin, fluvastatin, artovastatin,,22,,,,,,,,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鯊烯,膽固醇,,STATINS,降脂機制,他汀類,上調細胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝。抑制VLDL的合成,23,非降脂作用,降脂,,+,抗動脈粥樣硬化抗心律失常減少冠狀動脈介入后的血栓及再狹窄防治心力衰竭降低

8、缺血性腦組中的發(fā)生風險……,,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,↓↓↓TC和LDL-C↓VLDL和TG↑HDL,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,外膜,,,,,,,,,,,,,,,脂核,,他汀類穩(wěn)定斑塊,改善血管內皮功能,他汀類治療,抗炎,抑制平滑肌細胞的遷移和聚集,穩(wěn)定粥樣斑塊,抗血小板凝聚,抗血栓,26,他汀類藥物對高膽固醇血癥患者脂質和脂蛋白影響的比較,,他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性，但不呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大一倍時,其降低TC的幅度僅增加5%, 降低LDL-C的幅度增加7%,

10、27,當前認為，使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30%~40%,#從標準劑量起劑量每增加一倍，LDL-C水平約降低6%。,【治療目標】 TC、LDL-C↓↓↓；TG↓↓；HDL-C↑【適應癥】　 高膽固醇血癥【不良反應】胃腸道、皮疹、肌痛、疲勞、頭疼、CK升高，ALT升高、AST升高、血糖升高【禁忌癥】膽汁淤積和活動性肝病,28,他汀類,29,研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、

11、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。歐盟評估結論認為，已有充分證據證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。此外，他汀類藥品與HIV蛋白酶抑制劑及HCV蛋白酶抑制劑同時服用，可能會使他汀類藥物的血藥濃度增高，增加包括橫紋肌溶解在內的嚴重不良反應的發(fā)生風險。,,多數(shù)他汀類藥物由肝臟細胞色素P450進行代謝。,30,藥物相互作用,與貝特類合用可增加發(fā)生肌病的危險,,,樹脂類,降脂機制：,膽固醇,膽汁酸,考來

12、烯胺&考來替泊,31,,,樹脂類,【治療目標】↓血漿TC、LDL-C ↑血漿HDL【適應癥】FH (家族性高膽固醇血癥)，F(xiàn)CH (家族性混合性高脂血癥)【副反應】便秘、胃腸道不適、腹瀉、脂痢、腹痛及腸梗阻?！救秉c】劑量過大且有氨臭味,32,33,煙酸及其衍生物,,,肝脂酶,,,,cAMP,,,,,LPL,VLDL,,,,,SR-B1,HDL,,降解,A-I,動員,激活,煙酸及其衍生物,34,,,煙酸及其衍生物,35,【

13、治療目標】TG、LDL-C↓↓↓、TC↓、HDL-C↑↑↑【適應癥】純合子型家族性高膽固醇血癥及除 I 型外的所有高脂血癥【副反應】顏面潮紅、高血糖、高尿酸（或痛風）、上消化道不適等。,煙酸有速釋型和緩釋型兩種劑型。速釋型不良反應明顯，一般難以耐受。緩釋型煙酸不良反應較輕。,【禁忌癥】絕對禁忌：慢性肝病、嚴重痛風 相對禁忌：潰瘍病、肝毒性、高尿酸血癥,,,36,貝特類,,,降脂機制

14、：,貝特類,1．↑脂蛋白脂酶活性，促進TG分解2．↓肝合成與分泌VLDL3．↑HDL,藥理作用能顯著地降低增高的TG（20%-50%）較小程度降低TC和LDL-C（吉非貝齊10%-15%，非諾貝特15% - 25%）增高HDL-C（10%-20%）,37,非諾貝特（力平之200mg）,,38,臨床應用高甘油三脂血癥、以甘油三脂升高為主的混合性血脂異常。,貝特類,【副反應】胃腸道不適，肌痛，膽結石，脫發(fā)，CK升高?！舅幬锵嗷?/p>

15、作用】華法令，口服避孕藥，他汀類,【禁忌癥】嚴重腎病和嚴重肝病,膽固醇吸收抑制劑——依折麥布,藥理作用,39,依折麥布臨床應用,用于高膽固醇血癥和他汀類合用，能增加他汀類的作用，使LDL-C進一步降低10%-20%。貝特可引起本品的血藥濃度升高，不推薦合用。有臨床意義的藥物相互作用較少，不良反應少。,40,抗氧化劑----普羅布考,藥理作用：調脂作用阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低TC和LDL，但也降低HDL抗氧化

16、作用抑制低密度脂蛋白氧化,41,各類降脂藥物服用時間,42,降脂藥物的選擇,43,聯(lián)合用藥,44,聯(lián)合用藥,對于難治的、脂質代謝異常嚴重的患者，需要聯(lián)合使用幾種不同機制的降脂藥物。聯(lián)合用藥時不僅需要考慮藥費負擔，而且應慎密注意藥物的毒副作用是否會因聯(lián)合用藥而增強。,45,原則：增強療效，減少毒副作用。目前臨床常用的幾種聯(lián)合用藥方案：1．兩種藥物用于降低TC和LDL-C水平2．兩種藥物用于降低TG或升高HDL-C水平3．三種藥

17、物聯(lián)合應用（較少采用）多由他汀類藥物與另一種調脂藥組成。,聯(lián)合用藥,46,調脂藥物的聯(lián)合應用,47,他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應用,適用于混合型血脂異?；颊?，合用時不良反應可能性增多，應高度重視其安全性密切監(jiān)測有無肌痛、肌無力等癥狀和肝臟酶學及肌酶變化，如無不良反應，可逐步增加劑量。開始合用時宜用小劑量，晨服貝特類藥物，晚服他汀類藥物。,48,治療過程的監(jiān)測,在用藥過程中，應詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力及發(fā)熱等癥狀藥物

18、治療開始后4~8周復查血脂及轉氨酶(AST ,ALT)和CK，血脂如能達到目標值，逐步改為每6~12個月復查一次若仍未達標，則調整藥物種類、劑量或聯(lián)合治療，再經4~8周后復查。達標后延長為每6~12個月復查一次，長期堅持服藥并保持生活方式改善。,49,治療過程的監(jiān)測,如轉氨酶( AST和ALT)檢測超過3倍正常上限，應暫停給藥。停藥后仍需每周復查肝功能，直至恢復正常。血CK檢測升高超過10倍正常上限應停藥用藥期間如伴有可能引起肌