北醫(yī)藥物治療學(xué)血脂異常及其治療

1、血脂異常及其治療Dyslipidemia and Therapy,,主要內(nèi)容,臨床基礎(chǔ)血脂異常的治療血脂異常的治療原則治療性生活方式改變（TLC）血脂異常的藥物治療臨床上可供選用的調(diào)脂藥物調(diào)脂藥物的合理應(yīng)用,9/23/2011,2,血脂異常的臨床基礎(chǔ),血脂異常的概念血脂與脂蛋白的分類及臨床意義血脂異常的危害，調(diào)節(jié)血脂的意義血脂異常的分型，病因，檢出，表現(xiàn),9/23/2011,3,血脂異?，F(xiàn)狀,我國(guó)18歲及以上成人血脂

2、異?；疾÷蕿?8.6% ; 18～44歲、45～59歲和≥60歲人群的患病率分別為17.0%、22.9%和23.4%;男性為22.2% ,女性為15.9 %;城市為21.0% ,農(nóng)村為17.7%。,9/23/2011,4,趙文華,   張堅(jiān),   由悅等.中國(guó)18歲及以上人群血脂異常流行特點(diǎn)研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2005,39(5):306-310.,血脂異常Dy

3、slipidemia,血脂異常（Dyslipidemia），指血漿中一種或多種脂質(zhì)成分的增高或降低、脂蛋白量和（或）質(zhì)的改變等，主要表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白水平低下或脂蛋白代謝紊亂。,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,5,血脂異常Dyslipidemia,脂質(zhì)不溶或微溶于水，在血漿中必需與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白的形式存在血脂異常實(shí)際上表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥（Dyslipoproteinemia）,9/23/20

4、11,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,6,血脂（blood-lipid）,血脂是血漿中脂類物質(zhì)的總稱,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,7,脂蛋白（lipoprotein）,血漿脂蛋白是由蛋白質(zhì)[載脂蛋白（apoprotein, Apo)]和脂質(zhì)組成的球形大分子復(fù)合物。組成： 蛋白質(zhì)（載脂蛋白） 甘油三酯 磷脂 脂質(zhì) 膽固醇 膽固醇

5、酯,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,8,,,脂蛋白（lipoprotein）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,9,脂蛋白的分類,應(yīng)用超速離心法將脂蛋白分為六大類：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(a) （Lp(a)）高密度脂蛋白（HDL）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,10,脂蛋白的分類,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,11,脂蛋

6、白的分類,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,12,脂蛋白的主要特性,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,13,膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),血液中膽固醇60%在LDL內(nèi),血脂異常的危害,血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展及其引起的心血管事件（CVE）中起非常重要的作用列隊(duì)研究表明，血清總膽固醇（total cholesterol, TC）或低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproten-cholesterol, LD

7、L-C）升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,14,Wu YF, Liu XQ， Li X, et al. for the USA-PRC collaborative study of cardiovascular and cardiopulmonary epidemiology research group and the China multi center collaborati

8、ve study of cardiovascular epidemiology( China MUCA) research group.Estimation of 10-Year risk of fatal and nonfatal ischemic cardiovascular diseases in Chinese adults, J. Circulation, Nov.21,2006:2215-2225.,血脂水平與冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)

9、相關(guān)性,Crundy SM，Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110:227-239.,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,15

10、,血脂異常的分型,按血脂異常的表型分型（WHO分型法）按臨床簡(jiǎn)易分型按病因分類,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,16,血脂異常的分型,按血脂異常的表型分型（WHO分型法）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,17,血脂異常的分型,按臨床簡(jiǎn)易分型,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,18,血脂異常的分型-病因,原發(fā)性血脂異常：家族性高膽固醇血癥家族性apoB缺陷癥家族性混合性血脂異常家族性異常β-脂蛋白血癥多

11、基因家族性高膽固醇血癥家族性脂蛋白(a)血癥家族性高甘油三酯血癥,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,19,血脂異常的分型-病因,繼發(fā)性血脂異常繼發(fā)于某些疾?。禾悄虿「闻K疾病腎臟疾病甲狀腺疾病環(huán)境因素：飲酒、肥胖及生活方式等,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,20,血脂異常的檢出,建議20歲以上成年人至少每5年測(cè)量1次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和TG；缺血性心血管病及其高危人群應(yīng)每3~6個(gè)月

12、測(cè)定1次血脂；因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時(shí)24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)血脂,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,21,血脂異常的檢出,受檢者在血脂檢查前的最后一餐，忌進(jìn)高脂肪食物及飲酒，并應(yīng)空腹12小時(shí)以上首次檢查發(fā)現(xiàn)血脂異常，應(yīng)在2~3周內(nèi)復(fù)查復(fù)查仍屬異常，可確立診斷,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,22,血脂異常重點(diǎn)檢測(cè)對(duì)象,已有冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化疾病者有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者有冠心病或周圍

13、動(dòng)脈粥樣硬化疾病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者有黃色瘤或黃疣者有家族性血脂異常者 建議40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性每年均應(yīng)進(jìn)行血脂檢查,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,23,血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn),LDL-C濃度通過Friedewald公式計(jì)算得到：LDL-C(mg/dl)=TC-(HDL-C+TG/5)LDL-C(mmol/l)=TC-(HDL-C+TG/2.2),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院

14、-聶,24,,血脂異常的臨床表現(xiàn),許多患者無任何癥狀和異常體征，往往在血液生化檢驗(yàn)時(shí)被發(fā)現(xiàn)。并發(fā)高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化等多伴有脂肪肝和肥胖角膜弓脂血癥眼底改變化驗(yàn)值改變,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,25,TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)血脂異常的防治必須及早給予重視,血脂異常的治療,血脂異常心血管病綜合危險(xiǎn)的評(píng)價(jià),全面評(píng)價(jià)心血管病的綜合危險(xiǎn)是預(yù)防和治療血脂異常的必要前提危險(xiǎn)分層考

15、慮因素：冠心病及冠心病等危癥冠心病：急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定性心絞痛等。冠心病等危癥：非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管病事件的危險(xiǎn)>15%，包括:①有臨床表現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈以外的動(dòng)脈粥樣硬化;②糖尿病;③有多種危險(xiǎn)因素，發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)相當(dāng)于已確診冠心病，心肌梗死或冠心病死亡10年危險(xiǎn)>20%.,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,27,血脂異常心血管

16、病綜合危險(xiǎn)的評(píng)價(jià),危險(xiǎn)因素高血壓其他心血管危險(xiǎn)因素：年齡（男45歲，女55以上）吸煙↓HDL-C（<40mg/dl)肥胖早發(fā)缺血性心血管病家族史,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,28,血脂異常心血管病綜合危險(xiǎn)的評(píng)價(jià),危險(xiǎn)因素的數(shù)目和程度共同決定了個(gè)體發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)程度——多重危險(xiǎn)因素的綜合危險(xiǎn),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,29,高血壓等同于任何其他3項(xiàng)危險(xiǎn)因素的集合,血脂異常危險(xiǎn)分層,血脂水平

17、邊緣升高,血脂水平升高,案例1,李女士，58歲，TC=240 mg/dL; LDL=140mg/dL，TG=300mg/dL，HDL=40mg/dL，肝、腎功能正常，無不良嗜好，患有冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化, 兩年前發(fā)生AMI.你認(rèn)為李女士血脂異常危險(xiǎn)分層為哪層？,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,30,案例2,李先生，65歲， TC=240 mg/dL; LDL=140mg/dL，TG=300mg/dL，HDL=40mg/dL

18、，血壓140/110mmHg. 肝、腎功能正常，無冠心病病史，吸煙，飲酒。你認(rèn)為李先生血脂異常危險(xiǎn)分層為哪層？,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,31,10年內(nèi)發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)預(yù)測(cè),Framingham Heart Study:GenderAgeTotal CholesterolHDLSystolic Blood PressureTreatment for Hypertension {Only if SBP>1

19、20}Current Smoker,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,32,ATP Risk Estimator,Framingham points score,,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,33,Framingham points score,血脂異常的治療原則,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,34,血脂異常的治療原則,基礎(chǔ)措施：飲食治療和改善生活方式根據(jù)血脂異常的類型及治療目的，選擇合適的調(diào)脂藥物定期

20、進(jìn)行調(diào)脂療效和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,35,治療性生活方式改變(therapeutic life-style change, TLC),控制血脂異常的基本和首要措施恰當(dāng)?shù)纳罘绞礁淖儗?duì)多數(shù)血脂異常能起到與降脂藥相近似的治療效果有效控制血脂同時(shí)可以有效減少心血管事件的發(fā)生,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,36,TLC主要措施,減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入選擇能夠降低LDL-C的食物（如植物

21、甾醇、可溶性纖維）減輕體重增加有規(guī)律的體力活動(dòng)采取針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,37,肉（肥肉、內(nèi)臟）、蛋、煎炸食品、奶油糕點(diǎn),全谷類、水果、蔬菜,TLC實(shí)施方案,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,38,TLC實(shí)施方案,TLC達(dá)到滿意療效后，定期監(jiān)測(cè)患者依從性：第1年：每4~6個(gè)月隨診1次以后：6~12個(gè)月隨診1次加用藥物治療的患者，增加隨訪次數(shù),9/

22、23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,39,TLC的治療效果,依從性良好的情況下，可與他汀類藥物媲美具有更好的成本效果對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防，TLC均可作為血脂異?；颊叩氖走x治療措施,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,40,血脂異常的藥物治療,血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的時(shí)機(jī)與目標(biāo),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,42,血脂水平升高,血脂水平升高,血脂水平邊緣升高,血脂水平升高到 一定水平,血脂水平不要

23、升高,血脂控制在正常水平,血脂控制在相對(duì)較低水平,血脂控制在低水平,積極監(jiān)控血脂水平（TC≥160mg/dl，LDL-C ≥100mg/dl ）,更加積極地監(jiān)控血脂水平（ TC≥120mg/dl，LDL-C ≥80mg/dl ）,更加積極地監(jiān)控血脂水平（ TC≥160mg/dl，LDL-C ≥80mg/dl ）,心血管病的危險(xiǎn)性越高，采取的降脂治療策略更積極,,,思考,案例1和案例2的患者是否需要藥物治療？案例1和案例2的患者

24、的調(diào)脂治療目標(biāo)值？,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,43,臨床上可供選用的調(diào)脂藥物,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,44,,,,,,他汀類（Statins）,貝特類（Fibric acids）,煙酸類（Nicotinic acid）,膽酸螯合劑/樹脂類（Resins）,膽固醇吸收抑制劑（依折麥布Ezetimibe ）,,其他類（ω3脂肪酸等）,,主要降低血中膽固醇的藥物,膽酸螯合劑（樹脂類）考來烯胺、考來替泊等,9/2

25、3/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,45,HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等,膽固醇吸收抑制劑依折麥布,主要降低血中甘油三酯的藥物,煙酸及其衍生物煙酸、煙酸肌醇酯、阿西莫司等,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,46,貝特類及其衍生物（苯氧芳酸、纖維酸衍生物）氯貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、非諾貝特,多不飽和脂肪酸類（PUFAs）ω-6型（亞油酸、月見草油等）ω-3型（多烯康、脈樂康、

26、魚油烯康等）,具有不同程度降脂作用的其他藥物,普羅布考（丙丁酚）泛硫乙胺（潘特生）粘多糖和多糖類（降脂寧、硫酸軟骨素等）雌激素類,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,47,,他汀類（statins）,羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA）抑制劑抑制體內(nèi)膽固醇合成過程中的限速酶（HMG-CoA還原酶）的活性，使肝臟膽固醇的合成減少觸發(fā)肝代償性增加LDL受體的合成，使肝對(duì)LDL的攝取增加，最終使血膽固醇和LDL水平降低,9

27、/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,48,他汀類降脂特點(diǎn),使血中TC和LDL-C顯著降低使VLDL和TG中等程度降低輕度升高HDL在治療血脂異常的同時(shí)可降低冠心病和心肌梗塞的發(fā)病率和死亡率,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,49,他汀類適應(yīng)癥,他汀類藥物是降低LDL-C的首選藥，其適應(yīng)證為：原發(fā)性高膽固醇血癥繼發(fā)于腎病、糖尿病的高膽固醇血癥混合型高脂蛋白血癥，包括Ⅲ型高脂蛋白血癥,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-

28、聶,50,他汀類的安全性,不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：惡心，腹痛，腹瀉，腸胃氣脹等精神神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛，失眠，眩暈肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高值可為正常值的3倍肌?。簷M紋肌溶解皮膚：皮疹 對(duì)絕大部分患者而言，他汀類較安全，可耐受,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,51,他汀類的安全性-橫紋肌溶解,表現(xiàn)：肌肉疼痛，發(fā)熱，乏力血磷酸激酶（CPK）含量明顯升高（高于正常值的10倍）嚴(yán)重情況下，導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡,9/23/2011,北

29、京大學(xué)藥學(xué)院-聶,52,他汀類的安全性-用藥監(jiān)測(cè),定期詢問有無肌肉方面的癥狀定期監(jiān)測(cè)肝功能：當(dāng)ALT水平升高到正常上限的3倍或持續(xù)升高，必須停藥有肌肉方面的癥狀時(shí)，查肌酸激酶（CK）水平：CK水平升高到正常上限的10倍以上時(shí)，必須停藥,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,53,他汀類的相互作用,與抗凝藥合用可使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)與CYP3A4/CYP2C19抑制劑或者經(jīng)CYP3A4/CYP2C19代謝的藥物/食物合用時(shí)，不良

30、反應(yīng)加重非二氫吡啶類鈣拮抗劑咪唑類抗真菌藥環(huán)孢素葡萄柚汁考來烯胺、考來替泊可使其生物利用度降低，間隔4小時(shí)服用,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,54,他汀類的禁忌癥,膽汁郁積、肝病、肝功能異常；孕婦；哺乳婦女,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,55,他汀類（statins）,洛伐他?。↙ovastatin）辛伐他?。⊿imvastatin）普伐他?。≒ravastin）氟伐他汀（Fluvastatin）

31、瑞舒伐他?。≧osuvastatin）西立伐他汀（Cerivastatin）-撤市阿托伐他汀鈣（Atorvastatin）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,56,洛伐他?。↙ovastatin）,艾樂汀，美降之，都樂，樂福欣,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,57,洛伐他?。↙ovastatin）,1987年上市，第一個(gè)他汀類脂溶性無活性內(nèi)酯，在肝臟中代謝為活性抑制物而發(fā)揮作用半衰期約3小時(shí)起始劑量20mg，Q

32、D，晚餐期間服用停藥后藥效持續(xù)4~6周，劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量80mg/d與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用時(shí)劑量減半（國(guó)外）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,58,辛伐他?。⊿imvastatin）,舒降之，賽夫丁，京必舒新,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,59,辛伐他?。⊿imvastatin）,脂溶性無活性內(nèi)酯，在肝臟中代謝為活性抑制物而發(fā)揮作用半衰期約3小時(shí)起始劑量10mg，QD，晚餐期間服用停藥后藥

33、效持續(xù)4~6周，劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量40mg/d與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用時(shí)劑量減半（國(guó)外）,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,60,普伐他?。≒ravastin）,普拉固，美百樂鎮(zhèn)，福他寧,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,61,普伐他?。≒ravastin）,水溶性，藥物本身具有活性半衰期約1.5小時(shí)起始劑量10~20mg，QD，晚餐或睡前服用劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量40mg/d,9/23/

34、2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,62,氟伐他汀（Fluvastatin）,來適可,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,63,氟伐他?。‵luvastatin）,水溶性很好，藥物本身具有活性半衰期約1.2小時(shí)推薦劑量20~40mg，QD，晚餐或睡前服用；膽固醇極高或者對(duì)藥物反應(yīng)不佳者，增至一次40mg劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量80mg/d,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,64,瑞舒伐他?。≧osuvastatin）

35、,可定,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,65,瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）,具有一個(gè)有極性的磺酰胺甲烷基團(tuán)，親水性強(qiáng)，高選擇性被肝細(xì)胞攝入半衰期約13~20小時(shí)腎臟損害大，顯著增加蛋白尿起始劑量10mg，QD；不需要迅速使膽固醇水平下降或有肌病易患因素：5mg劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量20mg/d,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,66,阿托伐他汀鈣（Atorvastatin）,立普妥，阿樂,9/

36、23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,67,阿托伐他汀鈣（Atorvastatin）,藥物本身及代謝物均有活性半衰期長(zhǎng)達(dá)20~30小時(shí)起始劑量10mg，QD；劑量調(diào)整必需間隔4周以上，最大劑量80mg/d,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,68,他汀類作用比較,,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,69,,,貝特類（Fibric acids）,激活過氧化物酶增殖活性受體（PPAR-α,是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)，刺激脂

37、肪酸氧化，促進(jìn)載脂蛋白和LDL受體合成。從而增加VLDL 清除，減少VLDL的合成和分泌。通過激活PPAR-α，刺激載脂蛋白合成，使HDL水平增加。降低血纖維蛋白原，增加纖維蛋白溶酶的活性，減少血小板的聚集性。,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,70,貝特類（Fibric acids）,氯貝特（Clofibrate）苯扎貝特（Bezafibrate）吉非貝齊（Gemfibrozil）非諾貝特（Fenofibrate）環(huán)

38、丙貝特（Ciprofibrate）芐氯貝特（Beclobrate）利貝特（Lifibrate）雙貝特（Simfibrate）……30多個(gè),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,71,貝特類的降脂特點(diǎn),臨床用于高甘油三脂血癥、以甘油三脂升高為主的混合性血脂異常。使血中VLDL和TG顯著降低不同程度地升高HDL使LDL-C輕度降低，但有的藥物在Ⅳ型高脂蛋白血癥患者中可能使LDL增高（吉非貝齊）,9/23/2011,北京大學(xué)藥

39、學(xué)院-聶,72,貝特類的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),口服吸收完全或良好與血漿蛋白結(jié)合率均很高（96％～99％）絕大多數(shù)經(jīng)腎臟排泄（70％～95％），少數(shù)從糞便中排除,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,73,吉非貝齊的安全性,不良反應(yīng)：胃腸道：胃腸道癥狀， 如腹脹、惡心、食欲不振；血液：偶有貧血及白細(xì)胞減少皮膚：皮疹等禁忌癥：患膽囊疾病、膽石癥禁用肝功能不全或原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者禁用嚴(yán)重腎功能不全患者禁用,9/23/201

40、1,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,74,貝特類的藥物相互作用,可以增強(qiáng)香豆素抗凝血藥的作用與其它高蛋白結(jié)合率的藥物合用時(shí)，可將它們從蛋白結(jié)合位點(diǎn)上替換下來，導(dǎo)致其作用加強(qiáng)：甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥苯妥英呋塞米等,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,75,貝特類的適應(yīng)癥,高甘油三脂血癥以甘油三脂升高為主的混合性血脂異常,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,76,氯貝特（Clofibrate）,1962年發(fā)現(xiàn)其降脂作用能抑制C

41、H和TG的合成，增加CH的排泄，其降TG的作用較降CH作用強(qiáng)副作用大：有特異臭味，對(duì)胃腸道刺激大肝毒性對(duì)人類有潛在致癌的危險(xiǎn)性可能與非心臟性病因死亡率增多有關(guān)僅限于采用吉非貝齊治療無效的家族性異常β-脂蛋白血癥,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,77,非諾貝特（Fenofibrate）,力平脂，利旨平,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,78,非諾貝特（Fenofibrate）,競(jìng)爭(zhēng)性地與白蛋白結(jié)合的部位釋放出甲狀

42、腺素，存進(jìn)膽固醇分解代謝，目前較為理想的降脂藥具有顯著降低血膽固醇及甘油三酯的作用，能明顯降低VLDL，也能降低LDL，并能使HDL升高清除血管壁內(nèi)沉積的膽固醇，防止動(dòng)脈粥樣硬化臨床可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血癥，也可用于血脂異常伴有糖尿病、高血壓或其他心血管病的患者,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,79,,煙酸類（Nicotinic acid）,煙酸：廣譜有效的降脂藥能顯著降低TG，并能使HDL濃度輕度至

43、中度升高臨床可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血癥，也可用于低HDL-C血癥所需劑量大、不良反應(yīng)發(fā)生率高，現(xiàn)很少用,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,80,煙酸衍生物,能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低TG在肝中的合成通過抑制VLDL和LDL的合成，使血液中TG和TC的濃度下降抑制肝臟脂肪酶的活性，減少HDL的分解具有良好的降脂作用，能有效地降低CHD的危險(xiǎn),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,

44、81,煙酸衍生物,代表藥物：維生素E煙酸酯：威氏克阿西莫司：益平不良反應(yīng)少相互作用較少,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,82,,膽酸螯合劑（Resins）,考來烯胺（Colestyramine）:消膽胺，降脂樹脂Ⅰ號(hào)考來替泊（Colestipol）:降膽寧，降脂樹脂Ⅱ號(hào),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,83,膽酸螯合劑/樹脂類（Resins）,強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂在腸內(nèi)與膽汁酸形成螯合物而經(jīng)糞便排出，阻止膽酸

45、或膽固醇從腸道吸收；促進(jìn)膽固醇的降解，有效地降低血液中的膽固醇觸發(fā)肝代償性增加LDL受體的合成，使肝對(duì)LDL的攝取增加，最終使血膽固醇和LDL水平降低,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,84,膽酸螯合劑降脂特點(diǎn),降低TC及LDL-C不能降低、甚至升高TG主要用于高膽固醇血癥,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,85,膽酸螯合劑的缺點(diǎn),有明顯的胃腸道反應(yīng)，服藥量大且氣味難聞。影響同時(shí)服用的其他藥物、脂溶性維生素(A、D

46、、K)及鈣鹽的吸收，減少了肝腸循環(huán)伴有高TG血癥的患者服用后會(huì)使血中TG更高,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,86,受膽酸螯合劑影響的藥物,噻嗪類利尿藥、普萘洛爾、地高辛和其它生物堿類藥物、洛哌丁胺、保泰松、巴比妥酸鹽類、雌激素、孕激素、甲狀腺激素、華法林及某些抗生素為避免藥物相互作用的發(fā)生，可在本品服用前1小時(shí)或服用后4～6小時(shí)再服用其它藥物。,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,87,,膽固醇吸收抑制劑——依折麥布,

47、選擇性膽固醇吸收抑制劑附著于小腸絨毛刷狀緣，局部作用于小腸上皮細(xì)胞選擇性抑制膽固醇的吸收，降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加血液中膽固醇的清除,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,88,依折麥布的作用特點(diǎn),用于高膽固醇血癥不增加膽汁分泌(如膽酸螯合劑)不抑制膽固醇在肝臟中的合成(如他汀類)和他汀類合用，能增加他汀類的作用，使LDL-C進(jìn)一步降低10%-20%,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,89,依折麥布(Ez

48、etimibe),益適純口服迅速吸收，食物不影響其口服生物利用度代謝：有明顯腸肝循環(huán),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,90,依折麥布的安全性,不良反應(yīng)少：肌肉骨骼系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肝功能胃腸道有臨床意義的藥物相互作用較少與環(huán)孢素合用升高其血藥濃度,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,91,,不飽和脂肪酸類,代表藥物：ω-6型（亞油酸、月見草油等）ω-3型（多烯康、脈樂康、魚油烯康等）天然海洋魚油制劑

49、促進(jìn)脂肪酸氧化，降低血液黏度，改善某些狹窄血管組織內(nèi)氧的供給，降低冠心病發(fā)病率抑制血小板聚集，延緩血栓形成降TG,TC,LDL,VLDL,升高HDL,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,92,其他,粘多糖及多糖類：藻酸雙酯鈉（多糖硫酸酯，PSS）由促使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶（LPL），改善脂質(zhì)代謝雌激素替代治療（ERT）：對(duì)于伴有膽固醇（特別是LDL-C）升高的絕經(jīng)后婦女，如其他治療方案無效，在充分顧及禁忌證后，可考慮雌激

50、素或雌激素加孕激素替代治療,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,93,,調(diào)脂藥物的調(diào)脂效果比較,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,94,調(diào)制藥物的合理應(yīng)用,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,95,聯(lián)合用藥,對(duì)于難治的、脂質(zhì)代謝異常嚴(yán)重的患者，需要聯(lián)合使用幾種不同機(jī)制的降脂藥物多由他汀類藥物與另一種調(diào)脂藥組成：他汀類+依折麥布他汀類+貝特類他汀類+煙酸類他汀類+ω-3脂肪酸他汀類+膽酸螯合劑,9/23/2011

51、,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,96,他汀類+依折麥布,降脂療效大大提高，但無大劑量他汀類藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)患者耐受性好聯(lián)合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,97,他汀類+貝特類,適用于混合型血脂異常患者合用時(shí)不良反應(yīng)可能性增多，應(yīng)高度重視其安全性老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺功能減退的患者慎用盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用與

52、他汀類藥物合用時(shí)，吉非貝齊比其他貝特類藥物發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對(duì)較多,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,98,他汀類+貝特類,開始合用時(shí)宜用小劑量，晨服貝特類藥物，晚服他汀類藥物密切監(jiān)測(cè)有無肌痛、肌無力等癥狀和肝臟酶學(xué)及肌酶變化，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,99,他汀類+煙酸類,可顯著升高H DL-C, 而不發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。需要監(jiān)測(cè)肝臟酶學(xué)和肌酸激酶（CK)、血糖及肌病癥狀,9/23

53、/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,100,他汀類+ω-3脂肪酸,可用于混合型血脂異常服用大劑量ω3多不飽和脂肪酸，可能有增加出血的危險(xiǎn)在糖尿病和肥胖患者中增加了熱卡攝入,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,101,他汀類+膽酸螯合劑,協(xié)同降低LDL-C不增加各自的不良反應(yīng)減少用藥劑量，減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)由于膽酸螯合劑服用的不便，僅用于其他治療無效或者不能耐受的患者,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,102,調(diào)脂治療患者

54、的藥學(xué)監(jiān)護(hù)？,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,103,藥學(xué)監(jiān)護(hù),9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,104,療效,安全性,肝功能：ALT，AST,肌病：癥狀：詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力、發(fā)熱等癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查：血CK水平,特殊人群的血脂異常治療,急性冠脈綜合癥患者糖尿病合并心血管病患者,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,105,急性冠脈綜合癥患者的調(diào)脂治療,入院即刻或24小時(shí)內(nèi)測(cè)血脂低飽和脂肪和膽固

55、醇的飲食治療極高危，早期強(qiáng)化他汀治療的作用盡快穩(wěn)定斑塊，減少再發(fā)事件“Lower is Better” “The Sooner, the Better”盡快、顯著降低LDL-C＜80mg/dl或在原有基線上降低40%以上調(diào)動(dòng)患者堅(jiān)持降脂治療的積極性，使患者更重視出院后的長(zhǎng)期降脂治療,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,106,急性冠脈綜合癥患者的降脂治療,非HDL-C<130mg/dl而HDL-C<40mg

56、/dl的病人:必須強(qiáng)調(diào)非藥物治療以增加HDL-C運(yùn)動(dòng)減輕體重戒煙,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,107,糖尿病合并心血管病患者的調(diào)脂治療,極高危低飽和脂肪和膽固醇的飲食治療降LDL-C作為首要治療目標(biāo)盡快、顯著降低LDL-C＜80mg/dl或在原有基線上降低30%~40%以上提倡采用他汀類治療他汀類藥物使用禁忌者，用膽酸螯合劑或膽固醇吸收劑降TG作為治療目標(biāo)TG>200mg/dl， 考慮貝特類,9/

57、23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,108,參考資料,陳灝珠，林果為. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)（第13版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007, 35: 390-419.National cholesterol education program. Detection, evaluation and treatment of high blood

58、 cholesterol in Adults( Adult treatment panel III(final report) . Crundy SM，Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III gui

59、delines. Circulation, 2004, 110:227-239.,9/23/2011,北京大學(xué)藥學(xué)院-聶,109,思考題,李女士，58歲，TC=240 mg/dL; LDL=140mg/dL，TG=300mg/dL，HDL=40mg/dL，肝、腎功能正常，患有冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化, 兩年前發(fā)生AMI.你認(rèn)為李女士血脂異常危險(xiǎn)分層為哪層？針對(duì)李女士，你設(shè)計(jì)其調(diào)脂治療目標(biāo)？結(jié)合你的理解，請(qǐng)為李女士設(shè)計(jì)調(diào)脂治療方案。,9