腫瘤耐藥機(jī)制課件

1、腫瘤耐藥機(jī)制,,抗腫瘤藥物兩大障礙,,,選擇性不強(qiáng)，毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)；5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制 。,,,耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株

2、出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大 。是化療失敗的重要原因。,,幾個(gè)概念,,最突出、最常見(jiàn)的耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性 ，是腫瘤耐受化療藥物的主要原因。多藥耐藥性（ Multidrug Resistance，MDR ）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。,,抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：①藥物進(jìn)入細(xì)胞；②藥物分布與代謝；③靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；④損傷不可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任

3、何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。,,,,,耐藥,腫瘤細(xì)胞耐藥性作用機(jī)制,,藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（RFC）來(lái)進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為85 kD的膜蛋白，當(dāng)其表達(dá)降低或功能受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。,1、發(fā)生在細(xì)胞膜水平的耐藥,（2）細(xì)胞表面“藥泵”蛋白外排（重要因素）,,ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族,MDR有關(guān)的

4、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵,,P-gP是最早被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gP的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的耐藥機(jī)制。,,蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些都是P-gP的底物，而腫瘤細(xì)胞中P-gP的表達(dá)往往受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性機(jī)制能使P-gP高表達(dá)，因此這些化療藥物的失效問(wèn)題尤為突出。,抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過(guò)程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作

5、用。轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥物無(wú)法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，引起藥物有效濃度降低。,2、發(fā)生在藥物亞細(xì)胞分布改變引起的耐藥,阻止某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過(guò)核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排到細(xì)胞外。并非

6、只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高。,肺耐藥蛋白（LRP）影響藥物分布機(jī)制：,3、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程的耐藥,與谷胱甘肽（ GSH ）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞DNA損傷得以及時(shí)修復(fù)。如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（GSH）與親

7、電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥物在靶部位的積蓄量迅速減少。,（1）藥物靶點(diǎn)的改變 主要指拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（topoⅡ），是多種藥物的靶酶，蒽環(huán)類藥物、喜樹堿、鬼臼毒類等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與topoⅡ結(jié)合并抑制其活性,使DNA斷裂而致細(xì)胞凋亡。 當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)topoⅡ活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以topoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對(duì)該類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。（2） DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng),4、發(fā)

8、生在細(xì)胞核水平的耐藥,5、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑6、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的7、腫瘤干細(xì)胞8、促生存信號(hào)被激活：表皮成長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族中HER2過(guò)表達(dá)——乳腺癌預(yù)后不佳——靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。?,,,,,,,,鈣通道阻滯劑（維拉帕米）免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素A）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫西芬）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（BSO）,應(yīng)用P-gP特異性單克隆抗體

9、與P-gP結(jié)合，影響或阻斷P-gP的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療藥物的外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥,單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾RNA 技術(shù)等，在DNA或 RNA 水平阻斷MDR,延緩多藥耐藥的途徑,,,,,,,腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)變化的，往往多重機(jī)制共存,合理組合，聯(lián)合運(yùn)用這些抗腫瘤藥與逆轉(zhuǎn)劑治療腫瘤及其耐藥，將會(huì)取得更好的治療效果,對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制更全面深入的認(rèn)識(shí)，將為開發(fā)新的抗腫瘤藥物和耐藥逆轉(zhuǎn)劑提供新的思路,展望,Thank