降低心臟herg毒性

1、先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)選策略-降低心臟hERG毒性,四川抗菌素工業(yè)研究所 藥物化學(xué)曾其煬,報(bào)告內(nèi)容,引言,藥物的心臟毒性機(jī)制,解決辦法,總結(jié),4,1,2,3,,hERG鉀通道簡(jiǎn)介,hERG 鉀通道是由KCNH2 基因編碼的 4 個(gè)相同亞單位所構(gòu)成的四聚體結(jié)構(gòu)。主要功能區(qū)是 hERG 鉀通道的電壓傳感器; hERG 鉀通道的中心疏水孔道; hERG 鉀通道屬于電壓門控型離子通道。,因QT間期延長(zhǎng)而撤市的藥物,藥物引起心臟毒性的原因,1正常

2、的心電圖2阻斷心臟的快速延遲整流電流 (IKr), 造成心臟動(dòng)作電位時(shí)程中 QT 間期延長(zhǎng), 進(jìn)而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速 (TdP), 嚴(yán)重時(shí)可引起突然死亡。IKr由 hERG 基因編碼的 Kv11.1 鉀離子通道傳導(dǎo),在整個(gè)動(dòng)作電位時(shí) 起到了重要作用。,藥物心臟毒性的機(jī)制,1 直接抑制 hERG 鉀通道2 阻礙 hERG 鉀通道蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)3抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上hERG鉀通道蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn) 從而降低 IKr,

3、影響心肌動(dòng)作電位復(fù)極化, 進(jìn)而誘發(fā)TdP, 嚴(yán)重時(shí)造成突然死亡。 臨床上主要表現(xiàn)為心電圖 (ECG) 上 QT 間期延長(zhǎng)。,解決辦法,,藥物的脂溶性和芳香性與hERG抑制活性密切相關(guān)。降低藥物的脂溶性可以有效的降低藥物的hERG抑制活性,降低脂溶性,,引入吸電子基團(tuán)(如引入F、磺?；?、雜原子、羰基、酰胺等); 或?qū)被鎿Q為酰胺、磺酰胺等.,降低堿性,,引入羥基或者酸性基團(tuán)均能使藥物的脂溶性和堿性降低,引入氫鍵或生成負(fù)離子

4、基團(tuán),,改變手性；甲基策略改變構(gòu)象；增加分子剛性,構(gòu)象限制,降低脂溶性,,引入F原子,將哌啶替換為氨基酰胺,將氨基替換為酰胺,引入羥基生成負(fù)離子基團(tuán),,將 2-甲氧基取代的苯環(huán)替換成羥基取代的環(huán)己基片段,引入酸性基團(tuán),改變手性,引入亞甲基改變構(gòu)象,增加分子剛性,總結(jié),解決辦法：降低脂溶性、降低堿性、引入羥基、引入酸性片段和構(gòu)象限制是降低藥物對(duì) h ERG 鉀通道抑制的5種常用的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造策略。展望：與藥效團(tuán)模型預(yù)測(cè)、同源模建和分子