赫賽丁的心臟毒性

1、Cardiac Safety Analysis of Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel With or Without Trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Breast Cance Trial,J Clin Oncol 26:1231-1238. 

2、9; 2008 by American Society of Clinical Oncology 蘇賀,背景 大約20%的初發(fā)的侵襲的乳腺癌患者,存在著HER-2過(guò)表達(dá)。HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者,疾病進(jìn)展更快,也更容易復(fù)發(fā)。CA方案是早期乳腺癌患者輔助化療的一線

3、方案。它能夠顯著的提高患者的無(wú)病生存期和總生存，尤其是與紫衫類藥物聯(lián)用時(shí)，效果更加明顯。赫賽丁（曲妥株單抗）是抵抗HER-2過(guò)表達(dá)的單克隆抗體，用于輔助CA-P方案治療時(shí)，可使復(fù)發(fā)率降低52%，死亡率降低33%。 赫賽丁的耐受性良好而且沒(méi)有一般化療藥物的細(xì)胞毒性;但臨床上，赫賽丁的心臟毒性事件陸續(xù)被報(bào)道，其中包括心衰和無(wú)癥狀的左心射血分?jǐn)?shù)的改變。 本實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)CA-P方案加用赫賽丁后心臟功能的變

4、化。 2005年4月，此實(shí)驗(yàn)發(fā)表的第三個(gè)中期安全性分析表明有2.2%到3.3%的患者在應(yīng)用赫賽丁的過(guò)程中發(fā)生了顯著的心臟事件。目前，此實(shí)驗(yàn)正繼續(xù)統(tǒng)計(jì)心臟事件的累計(jì)發(fā)生率，分析潛在的危險(xiǎn)因素，及隨訪已發(fā)生心臟事件的患者。,患者和方法 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 本實(shí)驗(yàn)為隨機(jī)的三期臨床實(shí)驗(yàn)?；颊弑环譃槿M：A組為CA-Ｐ(CTX0.6/㎡、ADM60毫克/㎡，CA方案為三周方案共4

5、周期，紫杉醇80毫克/㎡，每周方案，共12周) ；CA-P方案后加用52周的赫賽丁為B組，首次應(yīng)用赫賽丁為4毫克/㎡，以后每周2毫克/㎡，用至52周;CA方案后，即開(kāi)始紫杉醇聯(lián)合赫賽丁治療，12周后單獨(dú)應(yīng)用赫賽丁治療為C組。在完成整個(gè)化療后，患者應(yīng)用放療和/或內(nèi)分泌治療。 心臟事件是指有癥狀的CHF（充血性心力衰竭，它須經(jīng)超聲心動(dòng)圖，ECG，X線片證實(shí)），明確的心源性死亡（由充血性心力衰竭，心肌梗死，心率不齊造成），或可能的心

6、源性死亡（具體原因不明的突然死亡）。,入組條件 女性年齡大于18歲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性存在著高危因素，無(wú)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者符合入組條件?；颊叩腍ER-2必須為（+++），或者FISH熒光染色陽(yáng)性?；颊邞?yīng)用內(nèi)分泌治療超過(guò)4周，之前進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的抗腫瘤治療，或者應(yīng)用蒽環(huán)或紫衫類藥物治療其它腫瘤均不符合入組條件。 患者的左心射血分?jǐn)?shù)必須正常，并且沒(méi)有活動(dòng)性的心臟病，心肌梗塞，心律失常等其它心血管疾病

7、。,方法 患者被隨機(jī)分入三個(gè)治療組中的一個(gè)。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，入組后3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，完成實(shí)驗(yàn)或停藥后3個(gè)月進(jìn)行左心功能檢測(cè)。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，患者采用同樣的方法和設(shè)備進(jìn)行左心功能評(píng)價(jià)。出現(xiàn)心血管事件的患者要進(jìn)行跟蹤隨訪。 患者應(yīng)用CA方案后復(fù)查心功能，左心射血分?jǐn)?shù)下降大于15%，無(wú)論其值是否超過(guò)正常值下限，或者射血分?jǐn)?shù)下降小于15%，其值已超過(guò)正常值下限，不繼續(xù)用赫賽丁治療?；颊邞?yīng)用CA方案時(shí)出現(xiàn)左心功能紊

8、亂，心肌缺血，心律不齊不繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁治療。在紫杉醇聯(lián)合赫賽丁或赫賽丁單獨(dú)治療時(shí)，左心射血分?jǐn)?shù)下降大于15%，或者射血分?jǐn)?shù)下降10%至15%其值已超過(guò)正常值下限的，暫停赫賽丁治療，經(jīng)過(guò)4周后復(fù)查仍不符合標(biāo)準(zhǔn)，停用赫賽丁。即使患者4周后經(jīng)復(fù)查射血分?jǐn)?shù)達(dá)到要求，本實(shí)驗(yàn)也不推薦繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁。,,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 CA-P方案后不能應(yīng)用赫賽丁的患者的點(diǎn)估計(jì)及區(qū)間估計(jì)使用二項(xiàng)分布。Fisher’s精確測(cè)驗(yàn)和logistic回歸模型用于分析不能

9、應(yīng)用赫賽丁的患者的特征。 患者經(jīng)過(guò)CA方案治療后，其心功能水平可以繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁，其心臟毒副作用應(yīng)用非參數(shù)分析。,結(jié)果 因?yàn)樾枰獧z測(cè)心臟毒性，從2002年1月至9月間，C組患者未繼續(xù)錄入。經(jīng)過(guò)此次檢測(cè)，C組心臟事件發(fā)生率不到4%比A組稍高，C組患者繼續(xù)錄入。 2000年3月19日至2005年4月29日，一共有3505名患者參加了此實(shí)驗(yàn)。治療開(kāi)始前，經(jīng)檢測(cè)64名患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，28名患者未簽署同意書從而出組。至

10、2002年3月完成HER-2的測(cè)定，又有284名患者因HER-2不符合要求而出組。 共3129名患者進(jìn)行CA方案化療，其中68名患者（2.2%）化療后的心功能資料不全，69名患者（2.2%）未完成4 周期CA方案化療，其原因有：拒絕繼續(xù)治療42名，心臟毒性事件2名（CHF1名，3級(jí)竇性心動(dòng)過(guò)緩1名），非心臟的毒副作用6名，改變方案2名，診斷記錄有誤2名，發(fā)生進(jìn)展的6名，因心臟驟停而死亡3名，因肺梗塞死亡的2名，其它原因4名。保留

11、的2992名患者，151名患者（5%）應(yīng)用CA方案后出現(xiàn)無(wú)癥狀的左心射血分?jǐn)?shù)下降，已達(dá)不到應(yīng)用赫賽丁的水平。其中，79名患者（2.6%）左心射血分?jǐn)?shù)下降超過(guò)15%，72名患者（2.4%）左心射血分?jǐn)?shù)下降小于15%而低于正常值的下限。 單變量分析揭示體重指數(shù)和之前及現(xiàn)在應(yīng)用抗高血壓藥沒(méi)有顯著降低患者的左心射血分?jǐn)?shù)致患者不能應(yīng)用赫賽丁。多變量分析表明年齡大于50歲因左心射血分?jǐn)?shù)下降不能應(yīng)用赫賽丁的患者多于年齡小于50歲的患者，左心射

12、血分?jǐn)?shù)大于55%的患者繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁比例高于左心射血分?jǐn)?shù)在55%至現(xiàn)在下限之間的患者。,CA方案后繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁的患者 至2005年4月，1944名患者開(kāi)始了CA方案后的治療，其中1876名患者符合繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁治療的條件。入組患者的中位年齡是49歲，17%的患者過(guò)去或當(dāng)前應(yīng)用抗高血壓藥治療;73%的患者在應(yīng)用紫杉醇后接受了放療。1944名患者中，最近隨訪仍然健在的有1801名。中位隨訪時(shí)間3.75年。 除非下次心功能測(cè)

13、量前發(fā)生心臟事件，其它腫瘤或復(fù)發(fā)，左心射血分?jǐn)?shù)在入組后的第6，9，18或21個(gè)月時(shí)進(jìn)行測(cè)量。在測(cè)量點(diǎn)附近45天的左心功能包含在統(tǒng)計(jì)分析中。A組在第18個(gè)月時(shí)、B組在第6個(gè)月時(shí)（兩組此時(shí)均未接受赫賽丁治療），患者的心功能水平不能接受赫賽丁治療的比例為4.0%對(duì)5.1%；B組、C組在第9個(gè)月時(shí)（兩組此時(shí)正接受赫賽丁的治療） ，患者心功能水平不能接受赫賽丁治療的比例為7.8%對(duì)10.4%;B組第21個(gè)月，C組第18個(gè)月時(shí)（兩組此時(shí)均已完成的赫

14、賽?。?，患者心功能水平不能接受赫賽丁治療的比列為5.4%對(duì)5.8%。,CA-P方案后繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁治療的患者的心臟毒性事件 至2005年4月25日前，入組的1944名患者有39名患者發(fā)生了充血性心力衰竭（A組2名，B組18名，C組19名）。另有兩名患者因心血管原因死亡：1名死于血管手術(shù)的合并癥，1名死于心臟驟停。另有1名患者因不明原因死亡。1年心臟事件的累計(jì)發(fā)生率，A組0.0%，B組1.6% ，C組3.3%。兩年心臟事件的累計(jì)

15、發(fā)生率，A組0.2%，B組2.7%，C組3.3%。三年心臟事件的累計(jì)發(fā)生率A組0.3%，B組2.8%，C組3.3%。 發(fā)生了充血性心力衰竭的39名患者在應(yīng)用CA方案后心功能滿足應(yīng)用赫賽丁的條件。在充血性心力衰竭被診斷后，赫賽丁停止應(yīng)用，其中大部分患者接受了強(qiáng)心治療，包括應(yīng)用利尿劑，β受體阻滯劑，抗心律不齊藥。大部分患者的心功能得以改善。39名患者中的6名因轉(zhuǎn)移，發(fā)生第二種腫瘤，及心臟手術(shù)而死亡。,接受赫賽丁治療時(shí)發(fā)生心臟事件的高

16、危因素 患者完成紫杉醇治療后5周進(jìn)行放射治療。在接受赫賽丁治療的患者中有37名發(fā)生了充血性心力衰竭，13名患者未接受放療，9名患者在心衰被診斷后接受了放療，2名患者在放療過(guò)程中發(fā)生了心衰，13名患者在完成放療后發(fā)生了心衰。 單變量分析表明，年齡大于等于60歲，以前及現(xiàn)在應(yīng)用抗高血壓藥治療，左心射血分?jǐn)?shù)小于55%大于正常下限與心臟事件相關(guān)。體重指數(shù)、應(yīng)用CA方案后左心射血分?jǐn)?shù)水平非顯著的危險(xiǎn)因素。各組心臟事件的累積發(fā)生率如

17、表4。,討論 聯(lián)合赫賽丁治療的患者心臟事件的發(fā)生率較高，3組患者心臟事件3年累計(jì)發(fā)生率分別為0.3%，2.8%，3.3%。NSABPB-31實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組與本實(shí)驗(yàn)的C組、A組相似，其心臟事件的發(fā)生率分別為4.1%對(duì)0.8%。 阿霉素可產(chǎn)生心臟毒性，尤其是其累計(jì)劑量超過(guò)300mg/m2。最近的研究表明，蒽環(huán)類藥物與赫賽丁引起心肌損害的機(jī)制不同，蒽環(huán)類藥物心毒性是不可逆的，與劑量累積相關(guān)；而赫賽丁的心毒性是

18、可逆的，與劑量累積無(wú)關(guān)，而且也未出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物引起的心肌形態(tài)學(xué)改變。一個(gè)研究表明，患者在心功能障礙好轉(zhuǎn)后，繼續(xù)應(yīng)用赫賽丁不會(huì)產(chǎn)生心臟事件。紫杉醇和赫賽丁是聯(lián)合治療還是序貫治療在臨床存在著爭(zhēng)議，聯(lián)合治療的心毒性稍高，為3.3%對(duì)2.8%。但從提高無(wú)病生存的角度上考慮，本實(shí)驗(yàn)支持聯(lián)合治療，但還需進(jìn)一步進(jìn)行隨訪。 HERA實(shí)驗(yàn)比較了赫賽丁用于輔助HER-2陽(yáng)性心功能良好乳腺癌患者的化療、放療、手術(shù)治療。隨訪結(jié)果表明應(yīng)用赫賽丁1年可以顯

19、著地降低患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨訪兩年后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生非常嚴(yán)重的心臟毒性事件的比例分別為0.6%對(duì)0.0%。有癥狀的充血性心力衰竭實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組分別為2.0%，0.1%。本實(shí)驗(yàn)隨訪兩年后，B組、A組心臟事件的發(fā)生率為2.7%、0.2%。,BCIRG006實(shí)驗(yàn)比較CA-P方案，CA-P加用赫賽丁和TCH（卡鉑、多西他賽、赫賽?。┑呐R床效果，第二次中位隨訪分析（36個(gè)月）的結(jié)果表明，應(yīng)用赫賽丁可顯著地提高臨床效果，以上三組的心臟毒性事件發(fā)

20、生率分別為0.4%,1.9%,0.4%。NSABPB-31實(shí)驗(yàn)，BCIRG006實(shí)驗(yàn)，和本實(shí)驗(yàn)相比心臟毒性事件的發(fā)生率存在著明顯的不同，其原因可能包括心功能在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，入組條件不同，及心臟事件定義標(biāo)準(zhǔn)不同。 BCIRG 006實(shí)驗(yàn)入組患者的年齡小于70歲，而其它兩實(shí)驗(yàn)沒(méi)有此限制。本實(shí)驗(yàn)有15%的患者年齡》60歲，而且也證實(shí)了心臟事件與年齡的關(guān)系。 在NSABPB-31實(shí)驗(yàn)中，年齡》60歲也是一個(gè)危險(xiǎn)因素。 在BCIRG 00

21、6實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有證明年齡》60歲與心臟事件相關(guān)。 在NSABPB-31實(shí)驗(yàn)中，抗高血壓藥與心毒性相關(guān)。在BCIRG 006實(shí)驗(yàn)中，患者應(yīng)用CA方案后心功能下降15%或者低于正常下限沒(méi)有增加心臟毒性事件的發(fā)生率。放療同樣沒(méi)有增加心臟毒性事件的發(fā)生率。 與赫賽丁臨床獲益相比，其心臟毒性是可以接受的?；颊咴诮邮芎召惗≈委煏r(shí)，監(jiān)測(cè)心功能可以讓患者取得更大臨床療效和更小的心臟毒副作用。 本實(shí)驗(yàn)將繼續(xù)隨訪已發(fā)生心臟事件的患者，進(jìn)