甲狀腺激素藥

1、1,甲狀腺 Thyroid,Thyroid是脊椎動物非常重要的腺體，屬于內分泌器官。在哺乳動物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶.,2,甲狀腺功能調節(jié),（一）下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸　　 下丘腦神經(jīng)內分泌細胞分泌TRH，促進腺垂體分泌TSH。TSH是調節(jié)甲狀腺分泌的主要激素。下丘腦-腺垂體- 甲狀腺間存在功能聯(lián)系。 甲狀腺激素在血中的濃度，經(jīng)常反饋調節(jié)腺垂體分泌TSH的活動。當血中游離的甲狀腺激素濃度增

2、高時，將抑制腺垂體分泌TSH，是一種負反饋。這種反饋抑制是維持甲狀腺功能穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺激素分泌減少時，TSH分泌增加，促進甲狀腺濾泡代償性增大，以補充合成甲狀腺激素，以供給機體的需要。 （二）體內外的其它刺激　　 體內外各種刺激可以通過感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)傳到中樞，促進或抑制下丘腦分泌TRH，進而再影響甲狀腺素的分泌。例如寒冷就是通過皮膚冷感受器經(jīng)上述環(huán)節(jié)促進甲狀腺分泌。 （三）自身調節(jié)　 甲

3、狀腺功能的自身調節(jié)，這是指在完全缺少TSH或TSH濃度基本不變的情況下，甲狀腺自身對碘供應的多少而調節(jié)甲狀腺素的分泌。當食物中碘供應過多時，首先使甲狀腺激素合成過程中碘的轉運發(fā)生抑制，同時使合成過程也受到抑制，使甲狀腺激素合成明顯下降。如果碘量再增加時，它的抗甲狀腺合成激素的效應消失，使甲狀腺激素的合成增加。此外，過量的碘還有抑制甲狀腺激素釋放的作用。相反，外源碘供應不足時，碘轉運機制將加強，甲狀腺激素的合成和釋放也增加，使甲狀腺激素分

4、泌不致過低。碘的這種作用原理尚不清楚。,3,,基本結構單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內：膠質，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細胞：強大的攝碘功能。,4,甲狀腺激素（thyroid hormone）對維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育十分重要。自從1891年Murray 報道將綿羊甲狀腺提取物用于粘液水腫病人的治療，甲狀腺療法即thyroid hormone分泌過少所致疾病的治療便拉開了序幕。1914 年Kendall 提得結

5、晶化的甲狀腺素（thyroxine，T4），1926 年Harington 確定了T4 的分子結構，1952 年Gross 和Pitt-Rivers 報道了另一種活性更強的thyroid hormone 三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，thyroid hormone 的組成得到闡明。,5,Thyroid Hormone,Thyroid hormone 是由甲狀腺腺泡中的甲狀腺球蛋白經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成的。其

6、結構較為獨特，在其結構中均含有無機碘。以醚鍵或硫醚鍵相連的兩個苯環(huán)相互垂直包括 甲狀腺素(thyroxin，T4) 三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)原料： 酪氨酸--人體自行合成 碘--食物供應,6,,7,Thyroid Hormone,【合成、貯存和分泌】合成：1、碘的攝取：碘泵，主動攝取。 2、碘的活化及酪氨酸的碘化：,8,Thyroid Hormone,合成：3

7、、碘化酪氨酸的縮合：(過氧化物酶) MIT+DIT→T3 DIT+DIT→T4貯存：4、含有MIT、DIT、T3、T4的TG，儲存在腺泡腔內。分泌：5、腺泡上皮細胞：胞飲(pinocytosis)將TG吞入，蛋白水解酶作用下，T3、T4釋放入血。,9,Thyroid Hormone,10,,【甲狀腺激素的生物合成與調節(jié)】1. Biosynthesis of Thyroid Hormone

8、（1）碘的攝?。杭谞钕傧倥菁毎ど洗嬖诘獗茫哂懈叨葦z碘和濃集碘的能力，其攝碘是一種主動轉運過程。正常情況下，甲狀腺中碘化物的濃度達血漿濃度的25倍，而在甲亢時可高達250 倍。（2） 碘的活化和酪氨酸碘化：攝入的碘化物于腺泡上皮細胞頂端微絨毛處被過氧化物酶氧化成活化狀態(tài)的碘，活化碘再與TG分子中的酪氨酸殘基結合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。（

9、3）耦聯(lián)：在過氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT 耦聯(lián)生成T3，或二分子的DIT 耦聯(lián)成T4。合成的T4 和T3 仍在TG 分子上，貯存在腺泡腔內膠質中。T4 和T3 的比例視碘的供應情況而定，缺碘時大鼠甲狀腺中T4∶T3的比例可從正常時的4∶1 變?yōu)?∶3，這樣可以更經(jīng)濟地利用碘。（4）釋放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進入血液。正常人每日分泌T4約75μg，T3 約25μg。,11,Thyroid Horm

10、one,【調節(jié)】1、下丘腦、垂體調節(jié)： 下丘腦分泌：促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 垂體分泌：促甲狀腺激素(TSH)2、反饋調節(jié)： 血中游離T4和T3對TSH-TRH負反饋調節(jié)3、甲狀腺的自身調節(jié)：4、腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)：,12,Thyroid Hormone,13,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】1、維持生長發(fā)育： 促進蛋白質合成?神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育? 甲狀腺功能低下： 胎兒

11、、腦發(fā)育期：?身材矮小,智力低下 呆小病(克汀病，cretinism) 成人： 黏液性水腫。,14,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】2、促進代謝和產(chǎn)熱： 基礎代謝率(BMR)?，產(chǎn)熱? 甲狀腺功能亢進：怕熱，多汗； 甲狀腺功能低下：粘多糖沉積 ?黏液性水腫3、 提高交感-腎上腺素系統(tǒng)敏感性： 甲亢：情緒激動,

12、失眠,心悸,血壓增高,15,Thyroid Hormone,【作用機制】 非常復雜。T3、T4通過擴散或主動轉運→進入細胞、與核受體結合→促mRNA形成→加速新蛋白質和各種酶合成→生理效應。,16,Thyroid Hormone,【體內過程】1、口服易吸收： T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定； T3：95%左右。2、血漿蛋白結合率高： T3和T4均高達99%以上。 T3游離量為T4的10倍，

13、作用快而強，t1/2為2天，維持短； T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時間長。,17,Thyroid Hormone,【體內過程】3、肝、腎線粒體內脫碘, 腎排泄。4、可通過胎盤和進入乳汁。,5’-脫碘酶,T3,,,,T4,,反式T3，rT3,,葡萄糖醛酸酯/硫酸酯,脫氨、脫羧,外環(huán)脫碘,內環(huán)脫碘,18,Thyroid Hormone,【臨床應用】1、黏液性水腫(myxedema) 垂體功能低下：宜先給糖皮質激素

14、，再用甲狀腺制劑。 黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時給予氫化可的松; 如無靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。,19,,【藥理作用及機制】1. Pharmacological effects⑴維持生長發(fā)育：分泌不足或過量都可引起疾病。在腦發(fā)育期間，如因缺碘、母體用抗甲狀腺藥或先天缺陷而致甲狀腺功能不足，可使胚胎神經(jīng)細胞軸突和樹突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘的形成延緩，由此產(chǎn)生智力低下，身材矮小的呆小?。╟r

15、etinism）。Thyroid hormone 對胎兒肺臟的發(fā)育也很重要，實驗發(fā)現(xiàn)切除動物胚胎的甲狀腺則胎肺發(fā)育不全。⑵促進代謝：促進物質氧化，增加氧耗，提高基礎代謝率，使產(chǎn)熱增多。成人甲狀腺功能不全時，病人怕冷，其他代謝活動也低，嚴重時可引起粘液性水腫（myxedema）。⑶提高交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性：甲狀腺功能亢進時病人對交感神經(jīng)遞質及腎上腺髓質激素的敏感性增高，出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等

16、現(xiàn)象。,20,Thyroid Hormone,【臨床應用】2、呆小病 (cretinism) 胎兒或幼兒?小量開始 ，終身治療。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥 甲亢術后或藥物治療后，由TSH測定 (升高)或TRH興奮試驗 (呈過度反應)確診。,21,Thyroid Hormone,【臨床應用】4、單純性甲狀腺腫(simple goiter) 口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗

17、： 用于高攝碘率者的鑒別診斷： T3抑制?50%：單純性甲狀腺腫 T3抑制?50%：甲狀腺功能亢進。,22,Thyroid Hormone,【不良反應】甲狀腺功能亢進癥狀： 心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠， 重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕； 可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用?受體阻斷劑對抗，并停用甲狀腺激素。,23,Antithyroid Drugs,可用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期

18、控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥。 1、硫脲類(Thioureas) 2、碘(iodine)及碘化物(iodide) 3、放射性碘(Radioiodine) 4、β受體阻斷藥,24,Antithyroid Drugs -- thioureas,硫脲類抗甲狀腺藥： 硫氧嘧啶類(thiouracils)： 甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)

19、 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU) 咪唑類(imidazoles)： 甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑 tapazole) 卡比馬唑(carbimazloe，甲亢平),25,Antithyroid Drugs -- thioureas,26,Antithyroid Drugs -- thioureas,【藥理作用及作用機制

20、】1、 抑制甲狀腺激素的合成： 作為過氧化物酶(TPO)的底物被碘化?碘與TG結合? 抑制過氧化物酶活性?碘活化??酪氨酸碘化及偶聯(lián)??T3和T4生成?,27,Antithyroid Drugs -- thioureas,【藥理作用及作用機制】 2、對已合成的甲狀腺激素無效： 癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個月后才能恢復正常。3、長期應用?血清T3，T4水平??TSH分泌反饋

21、性??甲狀腺增大充血?。4、丙硫氧嘧啶?抑制外周T4脫碘生成活性較強的T3?甲狀腺危象的輔助治療。,28,Antithyroid Drugs -- thioureas,【體內過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。,29,Antithyroi

22、d Drugs -- thioureas,【臨床應用】1、甲亢內科治療： 輕癥或不宜手術和放射性碘治療的中,重度 放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術前準備： 使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術合并癥，及術后發(fā)生甲狀腺危象。 易致腺體增生，手術易出血?術前兩周加服大劑量碘劑。,30,Antithyroid Drugs -- thiourea

23、s,【臨床應用】3、甲狀腺危象輔助治療： 甲亢?因感染,外傷,手術,情緒激動等應激狀態(tài)?大量T3和T4突然釋放入血?高熱，心衰，肺水腫，水電解質紊亂等而死亡。 大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。,31,Antithyroid Drugs -- thioureas,【不良反應】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少

24、數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細胞減少和粒細胞缺乏。,32,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,碘化鉀、碘化鈉(liquor iodine co.) 或復方碘溶液(盧戈氏液 Lugol’s solution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料, 促進激素合成。2、大劑量

25、碘： （1）抑制甲狀腺激素的釋放： 抑制蛋白水解酶?T3和T4不能與TG解離; 拮抗TSH促進T3和T4釋放。,33,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量碘： (2) 抑制甲狀腺激素的合成： 抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合; (3) 抑制TSH促進腺體增生: 使腺體縮小，血管增

26、生減輕，質地變韌--更便于手術；,34,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量碘： (4) 作用自限性 用藥2周后?腺泡?攝碘能力降低?抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復發(fā)甚至加重?故不能單獨用于甲亢內科治療。,35,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【臨床應

27、用】1、單純性甲狀腺腫： 缺碘地區(qū)食鹽中添加萬分之一或十萬分之一碘化鉀或碘化鈉 早期患者：口服碘化鉀或復方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、 甲狀腺術前準備： 先用硫脲類控制病情，術前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術。,36,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【臨床應用】3、甲狀腺危象： 碘化鉀

28、0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注; 或復方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。,37,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應】1、一般反應： 呼吸道不適, 眼結膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過敏反應： 用藥后立即或幾小時后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎； 亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。,38,An

29、tithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應】 3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂： 長期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類控制者也可因服用少量碘劑而復發(fā)。 亦可誘發(fā)甲減。 可通過乳汁及胎盤，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。,39,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【化學】臨床應用的放射性碘是13

30、1I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘?131I被甲狀腺濃集?可產(chǎn)生?射線(占99%)?在組織射程僅2mm?破壞甲狀腺實質, 而很少波及周圍組織?類似甲狀腺次全切手術2、131I也可產(chǎn)生少量?射線(占1%)?可在體外測得?作甲狀腺攝碘功能測定用。,40,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【臨床應用】1、治療甲狀腺功能亢進癥： 1）用于不宜手術或

31、手術后復發(fā) 及硫脲類無效或過敏者 2)須嚴格掌握適應癥 <20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應用。2、甲狀腺攝碘功能測定： 甲亢時攝碘率較高，且攝碘高峰時間前移； 甲狀腺功能減退病人與此相反。,41,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【不良反應】1、劑量過大可致甲狀腺功能減退 應嚴格掌握劑量，密切觀察有無不

32、良反應，如發(fā)生應補充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過大可致甲狀腺危象： 可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。,42,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,【藥理作用】1、阻斷?-受體，改善甲亢癥狀： 可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強等癥狀，不干擾硫脲類對甲狀

33、腺的作用，作用迅速，但單用時作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當減少甲狀腺激素的分泌： 抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4生成T3。,43,【臨床應用】1、控制甲亢癥狀： 在硫脲類、放射性碘等療效尚未顯現(xiàn)前用作輔助治療。 甲狀腺危象時靜脈注射能幫助病人度過危險。 對不能作其它治療的甲亢病人也可用之。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor bl

34、ocking drugs,44,【臨床應用】2. 甲狀腺手術前準備： 術前用可使腺體不大不脆，10-14天后即可進行手術。 可與硫脲類聯(lián)合作術前準備。 甲亢病人如需作緊急手術時也可保護病人。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,45,【不良反應】 注意?-受體阻斷藥對心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌的作用可能引起的不良反應。,Antithyro

35、id Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,46,Thyrotropic Hormone，TSH,血液中TSH水平的變化反映甲狀腺的功能狀態(tài)?！九R床應用】1、TSH試驗 鑒別甲減患者的病變部位2、提高甲狀腺或甲狀腺癌及其轉移病灶的攝碘率,47,Thyrotropin-Releasing Hormone，TRH,【臨床應用】TRH興奮試驗： 甲亢患者，TRH興奮試驗反應減