甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物,,甲狀腺激素,甲狀腺激素,,甲狀腺素(T4): 75μg,三碘甲狀腺原氨酸(T3): 25μg,生理狀態(tài)：,,甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié),,作用機(jī)制,T3可與膜上受體結(jié)合，也可被動進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿結(jié)合蛋白(cytosol binding protein，CBP),并與游離的T3形成平衡狀態(tài)。甲狀腺激素通過調(diào)控由核內(nèi)T3受體所中介的基因表達(dá)而發(fā)揮作用。,作用機(jī)制,,

2、（1）近來證明T-R是具有結(jié)合DNA能力的非組蛋白，可能是原癌基因的產(chǎn)物。T3也可與胞核染色質(zhì)上的受體結(jié)合，使RNA多聚酶活性增加，啟動、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成，使多種酶和細(xì)胞活性加強(qiáng)。,,,（2）甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與增加細(xì)胞膜上的鈉泵(Na+-K+-ATP酶)活性有關(guān)。,（3）甲狀腺激素增強(qiáng)心肌收縮力的作用源于心肌球蛋白同工酶型成分的改變，從而加強(qiáng)了肌球蛋白的Ca+-ATP酶的活性。 甲狀腺激素還可增強(qiáng)心臟對兒茶酚胺的

3、敏感性。,,【藥理作用】,1．維持生長發(fā)育 甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需，其分泌不足或過量都可引起疾病。,甲狀腺功能不足時(shí)，軀體與智力發(fā)育均受影響，可致呆小病（克汀?。?，成人甲狀腺功能不全時(shí)，則可引起粘液性水腫。,2．促進(jìn)代謝,甲狀腺激素能促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多，而又不能很好利用。甲亢進(jìn)時(shí)有怕熱、多汗等癥狀。,呆小病患者的CNS的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、

4、心輸出量增加等現(xiàn)象。因甲狀腺激素可增強(qiáng)心臟對兒茶酚胺的敏感性。,3.神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng),,體內(nèi)過程,（1）口服易吸收，T3 及T4的生物利用度分別為50%-75%，及90%-95%，與血漿蛋白結(jié)合率均高達(dá)99%以上。但T3與蛋白質(zhì)的親和力低于T4，其游離量可為T4的10倍,,（2）T3作用快而強(qiáng)，維持時(shí)間短，而T4則作用慢而弱，維持時(shí)間長,t1/2較長.T4為5d,T3為2d。（3）主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合

5、而經(jīng)腎排泄。,,（4）甲狀腺激素可通過胎盤和進(jìn)入乳汁、妊娠和哺乳期應(yīng)注意。,臨床應(yīng)用,甲狀腺激素主要用于甲狀腺功能低下的替代補(bǔ)充療法 1.呆小病 功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。若治療過晚，則智力仍然低下，應(yīng)終身治療。,,.,一般用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。劑量不宜過大，以免增加心臟負(fù)擔(dān)而加重心臟疾患。垂體功能低下的病人宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素，因易發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。,2．粘液性水

6、腫,粘液性水腫昏迷者必須立即靜注大量L- T4（左旋甲狀腺素），以后每日給50μg，待患者蘇醒后改為口服。(以前T3急救,現(xiàn)認(rèn)為T3有較強(qiáng)的心臟毒性),治療取決于病因。由于缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。臨床上無明顯原因發(fā)現(xiàn)者可給予適量甲狀腺激素，以補(bǔ)充內(nèi)源性激素的不足，并可抑制促甲狀腺激素過多分泌，以緩解甲狀腺組織代償增生肥大。,3．單純性甲狀腺腫,4．其他用途：治療高膽固醇血癥，肥胖，習(xí)慣性流產(chǎn)和不孕癥等均有一定療效；T3抑制試驗(yàn),不良反應(yīng),過量

7、可引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。,抗甲狀腺藥,治療甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的藥物有： 1.硫脲類 2.碘化物類 3.放射性碘 4.β受體阻斷藥。,類別：,一、硫脲類,硫脲類可分二類： （1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶 （2）咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑（甲亢平）,（1）硫脲類的基本作用是抑制甲狀腺過氧化物酶

8、所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，而藥物本身則作為過氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。,[作用機(jī)制及特點(diǎn)],,(2）硫脲類藥物對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。 （3）丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可首選。,,（4）硫脲類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循

9、環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白下降，因此對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對病因也有一定的治療作用，因認(rèn)為甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)。,主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)。 1．內(nèi)科藥物治療 適用于輕癥和不宜手術(shù)或者131I治療者，如兒童、青少年及術(shù)后復(fù)發(fā)而不適于131I治療者可用。,[臨床應(yīng)用],,為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后于術(shù)前兩

10、周加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。,2．手術(shù)前準(zhǔn)備,應(yīng)用大劑量碘和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。,3．甲狀腺危象的治療,硫氧嘧啶類藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%。血漿蛋白結(jié)合率約變75%，在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過胎盤。主要肝內(nèi)代謝。,[體內(nèi)過程],常見的不良反應(yīng)有搔癢、藥疹等過敏反應(yīng)，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。,[不良反應(yīng)],,嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥。應(yīng)定期檢查血象，若

11、用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復(fù)。 要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)低相區(qū)別。,,二、β受體阻斷藥,主要通過其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T3，因T3是主要的外周激素，故這一作用有助于控制甲亢。,作用機(jī)制,β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對甲狀腺的作用，且作用迅速，對甲亢所致的心率加快，心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動增強(qiáng)的表現(xiàn)很有效。但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著

12、。,,普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥，不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。,三、碘及碘化物,碘和碘化物是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。,[藥理作用及臨床應(yīng)用],小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫，可在食鹽中按1/104-1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。人體生理需要量100?g/日,其中甲狀腺需60-80?g/日。,大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用

13、，主要是抑制甲狀腺素的釋放，可能是抑制了蛋白水解酶，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離，作用快而強(qiáng)。,(1)碘抑制谷光甘肽還原酶，導(dǎo)致甲狀腺激素釋放減少(2)大量碘抑制TSH，并對抗TSH對甲狀腺細(xì)胞的刺激作用，降低腺體合成甲狀腺激素的作用,作用機(jī)制,,(3)干擾甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的過氧化酶，使酪氨酸的碘化及T4，T3的縮合過程受阻，從而抑制合成。,,（1）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的手術(shù)前準(zhǔn)備：使甲狀腺組織退化、血管減少，腺體縮小變韌、利于手術(shù)進(jìn)行及

14、減少出血,大劑量碘的應(yīng)用只限于:,可將碘化物加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，也可服用復(fù)方磺溶液，并在二周內(nèi)逐漸停服，需同時(shí)配合服用硫脲類藥物。,（2）甲狀腺危象的治療,,[不良反應(yīng)],1．急性反應(yīng) 可于用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。 2．慢性碘中毒 表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。,,3．誘發(fā)甲狀腺功能紊亂 長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引

15、起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用。,臨床應(yīng)用的放射性碘是131I（NaI），其t1/2 為8d。,四、放射性碘,[藥理作用] 1.利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線（占99%），在組織內(nèi)的射程僅約2mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周圍組織。,2. 131I還產(chǎn)生γ射線（占1%），可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。,1．甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的治療 作用

16、：131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌，同時(shí)可降低腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞從而減少抗體產(chǎn)生。,[臨床應(yīng)用],131I適用于不宜手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)，硫脲類無效或過敏者。 一般用藥后一個(gè)月見效，3-4個(gè)月后甲狀腺功能恢復(fù)正常。,適應(yīng)征,2．甲狀腺功能檢查 小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝碘率高，攝碘高峰時(shí)間前移。反之，攝碘率低，攝碘高峰時(shí)間后延。,易致甲狀腺功能低下，故應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量和密切觀察有無不良反應(yīng)，一旦發(fā)生