無創(chuàng)dna產(chǎn)前檢測

1、無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測學(xué)術(shù)研討會,,2,會議安排：2:30 --2：40 會議開始，院長致開幕詞 2:40--4:20 開始專家講課，孔祥東教授主講《遺傳咨詢概論》 4:20--4:50 安諾優(yōu)達公司主講《無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測》 4:50--5:00 專家和參會人員互動提問５:00--5:30 組織嘉賓參觀醫(yī)院。,2024/3/14,溫馨提示,為了營造舒適的聽課環(huán)境，會場內(nèi)禁止吸煙為了不影響聽課效果，請把手機調(diào)制震動或

2、者靜音聽課期間 如有疑問請記錄下來，會后安排有專家答疑時間,4,專家簡介孔祥東 產(chǎn)前診斷中心主任 博士 教授 碩士生導(dǎo)師 遺傳病學(xué)博士，畢業(yè)于四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，建立了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳病診斷技術(shù)平臺，包括遺傳咨詢門診，羊膜腔穿刺術(shù)，經(jīng)腹絨毛膜取樣術(shù)，染色體分析技術(shù)，DNA測序技術(shù)，熒光原位雜交技術(shù)，DNA芯片技術(shù)，DNA親子鑒定技術(shù)等。主要從事各類遺傳病、胎兒異常的遺傳咨詢和遺傳學(xué)診斷?，F(xiàn)為中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會常務(wù)理事

3、《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》編委河南省遺傳學(xué)會常務(wù)理事河南省醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會常委河南省醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會常委河南省產(chǎn)前診斷技術(shù)服務(wù)機構(gòu)評審專家組成員發(fā)表論文80余篇，主持或參與國家級、省級科研課題8項，獲河南省科技進步獎二等獎3項。,5,www.themegallery.com,產(chǎn)科遺傳咨詢概論,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 孔祥東,,鄭大一附院產(chǎn)前診斷中心 孔祥東,產(chǎn)科醫(yī)師是出生缺陷的 監(jiān)測

4、者，親歷者，見證者,預(yù)防出生缺陷，實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育是產(chǎn)科醫(yī)師的傳統(tǒng)任務(wù)之一,產(chǎn)科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn),優(yōu)生優(yōu)育觀念的挑戰(zhàn) 少生，優(yōu)生，精養(yǎng)新理論的挑戰(zhàn) 胎兒醫(yī)學(xué)，產(chǎn)前診斷，宮內(nèi)治療 無創(chuàng)性胎兒診斷信息化的挑戰(zhàn) 網(wǎng)絡(luò)高度發(fā)達 獲得信息的渠道增多,產(chǎn)科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn),新技術(shù)應(yīng)用的挑戰(zhàn) FISH，基因診斷，高通量測序，DNA芯片 胎兒超聲、心電圖、

5、核磁共振胎兒生存環(huán)境惡劣的挑戰(zhàn) 環(huán)境污染，新藥，新技術(shù)的應(yīng)用醫(yī)患關(guān)系緊張的挑戰(zhàn) 錯誤出生，醫(yī)療事故？,www.themegallery.com,中國出生缺陷的現(xiàn)狀,出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%全國每年出生時臨床明顯可見的出生缺陷約25萬例,,我國圍產(chǎn)期出生缺陷總發(fā)生率呈上升趨勢,,出生缺陷 影響人的一生 影響一個家庭 影響一個社會,www.themegallery.com,出生缺陷的原

6、因,遺傳環(huán)境,,www.themegallery.com,基因和染色體是遺傳信息的載體,人染色體：23對染色體，46條 男性：46，XY 女性：46，XX人 基 因： 1.9萬個基因遺 傳 病：基因和染色體發(fā)生有害突變導(dǎo)致的疾病,遺傳性因素,,遺傳病分類,染色體病唐氏綜合征，18-三體，Turner綜合征流產(chǎn)基因病 遺傳性耳

7、聾 苯丙酮尿癥 地中海貧血 囊性纖維化 進行肌營養(yǎng)不良 脊髓性肌萎縮癥 白化病 血友病等,www.themegallery.com,胎兒宮內(nèi)環(huán)境有害因素,生物致畸：主要為TORCH感染非生物致畸：指一些理化因素， 如藥物、電離輻射、射線、吸煙、酗酒、 環(huán)境污染等,,出生缺陷預(yù)防,一

8、級預(yù)防 孕前預(yù)防二級預(yù)防 產(chǎn)前篩查、診斷 三級預(yù)防 生后，新生兒篩查,www.themegallery.com,出生缺陷的一級預(yù)防,適齡生育 合理營養(yǎng)，補充葉酸疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療謹慎用藥戒煙戒酒避免放射線照射及接觸放射性核素避免污染環(huán)境暴露避免接觸高溫環(huán)境,,www.themegallery.com,出生缺陷的二級預(yù)防,產(chǎn)前篩查唐氏篩查(孕婦血清學(xué)生化指標

9、篩查)無創(chuàng)性DNA產(chǎn)前篩查21、18、13-三體征篩查 篩查只是確定風險妊娠，必須經(jīng)過產(chǎn)前診斷確診產(chǎn)前診斷,,www.themegallery.com,出生缺陷的三級預(yù)防,宮內(nèi)治療：基因治療，外科治療，內(nèi)科治療 新生兒篩查 苯丙酮尿癥篩查 先天性甲狀腺功能低下的篩查 聽力篩查 出生后臨床或物理治療,,產(chǎn)科優(yōu)生遺傳咨詢是出生缺陷預(yù)防最重要的一道防線,www.themegallery.com,產(chǎn)前優(yōu)生咨詢,針對各種高

10、危因素，評估本次妊娠發(fā)生 出生缺陷的風險 并根據(jù)不同的適應(yīng)征，進行產(chǎn)前診斷 解釋產(chǎn)前診斷的結(jié)果以及可能的妊娠結(jié)局,,遺傳病因素的遺傳咨詢,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),原因 非遺傳性原因： 40-50% 胚胎或胎兒遺傳物質(zhì)異常： 50-60%,胚胎染色體異常,是臨床可識別流產(chǎn)的最主要原因妊娠前3個月的自然流產(chǎn)胎兒中，染色體異常占50-60%,胚胎染色體異常,在妊娠4-6月及以后的流

11、產(chǎn)中，染色體異常的類型與足月活產(chǎn)的情況相似：13,18,21三體X染色體單體性染色體多體異常,不同妊娠階段流產(chǎn)的染色體異常比例,Frequency of CHR anomalies %,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)分析,胚胎或胎兒染色體新突變 ～50% 三體綜合征： 16-三體、22-三體、21-三體、

12、 18-三體、15-三體 性染色體異常：45,X、47,XXY 單倍體： 23,X 三倍體: 69,XXX; 69,XXY 微缺失或微重復(fù)：染色體微陣列（芯片）夫妻雙方染色體異常導(dǎo)致： ～5%,復(fù)發(fā)性流

13、產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)咨詢,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：應(yīng)當首先建議進行遺傳學(xué)檢測建議胚胎流產(chǎn)物進行遺傳學(xué)分析 建議夫妻雙方染色體核型分析,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)咨詢,胚胎流產(chǎn)物遺傳學(xué)分析 如果胚胎染色體發(fā)生新的突變 下次妊娠再發(fā)風險較低夫妻雙方染色體核型分析 如果一方為平衡易位核型攜帶者 建議采用輔助生育技術(shù)生育,www.themegallery.com,21三體發(fā)病率,我國平均發(fā)病率

14、1/680我國每20分鐘降生1名唐氏兒原因不明,,www.themegallery.com,染色體病遺傳咨詢,所有35歲以下孕婦：唐氏綜合征血清學(xué)篩查 篩查高危孕婦進行產(chǎn)前診斷所有35歲以上孕婦：建議直接進行產(chǎn)前診斷生育過染色體患兒的夫婦：再次懷孕時，在孕中期進行產(chǎn)前診斷,,單基因病（家族遺傳?。?由單個突變基因引起 遺傳性耳聾

15、 苯丙酮尿癥 血友病 白化病 遺傳性多囊腎病 腎上腺皮質(zhì)增生 進行性肌營養(yǎng)不良 脊髓性肌萎縮 大皰性表皮松解癥 遺傳性并多指癥 先天性夜盲癥

16、 先天性白內(nèi)障,www.themegallery.com,單基因病（家族遺傳?。?發(fā)病率低種類多癥狀或基因代代相傳目前大部分遺傳病可通過 產(chǎn)前診斷預(yù)防,多基因病遺傳咨詢,遺傳因素+環(huán)境因素共同作用常表現(xiàn)為胎兒結(jié)構(gòu)畸形 開放性脊柱裂 唇腭裂 無腦兒 先天性心臟病等,www.themegallery.com,多基因病的遺傳咨詢,再發(fā)一般不超過5～10％，可

17、建議再次生育均無法進行基因診斷，可通過超聲進行產(chǎn)前診斷,,www.themegallery.com,,孕期環(huán)境致畸因子的遺傳咨詢,■ 致畸敏感度高，■ 致畸敏感度低 人胚胎主要器官的致畸敏感期致畸敏感期 第3——9周,外生殖器,,,,,,腭,牙,唇,,,下肢,,,耳,眼,心臟,中樞神經(jīng)系統(tǒng),胚胎發(fā)育時期（周，受精齡）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,上肢,www.themegaller

18、y.com,環(huán)境致畸與妊娠,1 周內(nèi) 受精卵尚未著床，不受孕期用藥的影響8～14天 剛植入子宮內(nèi)膜, 胎層尚未分化 要么自然流產(chǎn)，要么無影響3～9 周 胚胎發(fā)育重要階段 致畸高度敏感期 易受外界環(huán)境和藥物 的影響10 周后( 即停經(jīng)12 周后) 各器官分化已基本完成, 環(huán)境因素影

19、響有限,,致孕期感染并具有高致畸作用的一組病原體剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii, 簡稱TOXO) 風疹病毒(Rubella virus, 簡稱RV)巨細胞病毒(Cytomegalo virus,簡稱CMV)單純皰疹病毒(Herpes simples virus,簡稱HSV)其它高致畸病原體:Others 如:EB皰疹病毒(Epstein-Barr Virus 簡稱EBV) 細

20、小病毒19(Parvo Virus簡稱B19) 水痘-帶狀皰疹病毒 (Varicella-Zoster Virus簡稱VZV) 梅毒螺旋體(Syphilis,簡稱TP),TORCH,婦女在妊娠期間由于內(nèi)分泌及免疫狀態(tài)的改變,易發(fā)生TORCH各病原體活動性感染,包括原發(fā)性感染及復(fù)發(fā)性感染。,病原體通過胎盤絨毛屏障垂直傳播給胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸形、死胎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中特稱為TORCH綜

21、合征. 近年來世界許多發(fā)達國家已將TORCH檢測列為孕婦常規(guī)篩查項目,TORCH病原體的特點,IgM：檢測微生物的近期感染，或慢性病患者有否重新被潛伏病毒感染的近期活動情況，因而能較為準確的反應(yīng)臨床表現(xiàn)病癥。IgG：檢測主要用以說明既往感染史。,TORCHIgM和IgG抗體的特點,www.themegallery.com,胎兒TORCH病原體感染的處理,妊娠早期如外周血確定孕婦患巨細胞病毒、風疹病毒、弓形蟲感染，應(yīng)建議終止妊娠妊娠

22、中期母體感染TORCH時，抽取羊水或臍靜脈血檢查特異性IgM，若為陽性，應(yīng)建議終止妊娠 慎在孕前進行TORCH的檢測,,www.themegallery.com,孕期超聲檢查安全性,超聲檢查已成為許多疾病診斷的必需手段，也是檢查胎兒的必需工具目前在婦產(chǎn)科界已經(jīng)達成共識，認為孕期超聲檢查包括多普勒檢查對胎兒是安全的。,,www.themegallery.com,孕期X線檢查安全性,X線檢查對胎兒的影響與X線的輻射量

23、和暴露時機有關(guān)大劑量的X線輻射可能引起流產(chǎn)、畸形等，但醫(yī)學(xué)輻射檢查的機體吸收劑量極低。在受精后2周前或20周后，單次X線攝片不會對胎兒造成損害，因此在受精后2～20周內(nèi)非必需的X線檢查應(yīng)慎重或延期進行。,,www.themegallery.com,孕期核磁共振檢查安全性,目前核磁共振檢查對胎兒的影響尚不明確，盡管多數(shù)研究顯示其對動物胚胎發(fā)育無影響，仍少數(shù)研究認為孕早期暴露與核磁共振檢查的磁場中可能對動物胎兒有致畸作用。因此孕婦在早孕

24、期行此檢查仍需慎重，對早孕期的孕婦，只有當該檢查關(guān)乎到對此疾病的處理決策時才可使用。核磁共振檢查對中晚期妊娠的胎兒是安全的,,www.themegallery.com,預(yù)防接種與妊娠,原則上，妊娠期不進行任何預(yù)防接種孕期不能接種疫苗，至少間隔三個月后受孕： 麻疹、風疹、脊髓灰質(zhì)炎等 孕期傳染病爆發(fā)時可接種疫苗： 傷寒桿菌、炭疽桿菌等滅活菌疫苗孕期可接種疫苗：

25、 乙肝、破傷風、狂犬病、水痘、腦膜炎等,,www.themegallery.com,孕期咨詢醫(yī)學(xué)建議,常規(guī)產(chǎn)前檢查，圍產(chǎn)期保健產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷,,產(chǎn)前篩查,二級預(yù)防,產(chǎn)前篩查定義,產(chǎn)前篩查---通過簡便、經(jīng)濟和較少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天性畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進一步明確診斷。產(chǎn)前篩查是對所有孕婦人群的篩選過程，并非臨床上的最終診斷。,產(chǎn)前篩查病種的選擇,唐氏綜合征開放性神經(jīng)管缺陷,唐氏綜合

26、征患兒,三體型21-三體(FISH),,,der(21;21),唐氏綜合征核型圖譜,,無腦兒,脊柱裂,腦積水,開放性神經(jīng)管缺陷,血清標志物——產(chǎn)前篩查主要手段,母血清標志物的檢測來發(fā)現(xiàn)懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦產(chǎn)前篩查中最常用的血清標志物是AFP、游離β-HCG、游離雌三醇（uE3）和妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP-A）等。,AFP是oNTD及先天愚型的標記物,母體血清中升高的AFP全部來自胎兒唐氏綜合征胎兒 母體血清AFP水平比

27、正常妊娠低oNTD胎兒 孕婦血清及羊水中的AFP水平比正常妊娠高,hCG是唐氏綜合征的標記物,妊娠中期懷有唐氏綜合征兒的母親血清中hCG比正常妊娠高。,早孕期唐氏篩查（在11-13+6周采血） PAPP-A+β-HCG 結(jié)合ＮＴ檢出率更高中孕期唐氏篩查（在14-20+6周采血） AFP+游離β-HCG+uE3　 21-三體、18-三體、神經(jīng)管缺陷早、中孕期聯(lián)合篩查,唐氏綜合征產(chǎn)

28、前篩查,胎兒頸項后透明層厚度（NT）,胎兒頸后透明帶是目前染色體異常產(chǎn)前超聲篩查中得到廣泛認可的篩查指標。在孕11～13+6周（胎兒CRL為45-84mm）時行超聲檢查下可見胎兒頸后呈現(xiàn)一處透明區(qū)域，即為胎兒頸后透明帶。,www.themegallery.com,早孕期超聲篩查,NT是獨立的早孕期篩查指標（＜3.0mm）,,常用術(shù)語,中位數(shù)（Median） ----在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個數(shù)值,正常中位數(shù)

29、值的倍數(shù)（MoM） ----孕婦體內(nèi)標志物檢測值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值該比值即為MoM,風險率（Risk） --- 在DS的篩查中，風險率是以1：n的可能幾率來表示的，在相同條件下，出生的n個正常新生兒中，會有一個發(fā)生先天愚型。,Cut off（篩查截斷值）---用以區(qū)分高風險和低風險人群的一個風險率數(shù)值。通常國際上將截斷值的假陽性率確定在5-8%之間。我們的Cut off為1/275。,常

30、用術(shù)語,假陰性----檢測結(jié)果顯示為正常但實際其妊娠胎兒是唐氏患兒的病例。假陰性/（真陽性+假陰性）×100%（漏診率）,假陽性率----檢測結(jié)果顯示為高危病例但實際其妊娠胎兒為非唐氏患兒的病例。假陽性率：假陽性/（真陰性+假陽性）×100%（誤診率）,申請單信息填寫完整無誤：年齡、孕周、體重孕婦知情同意,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,產(chǎn)前篩查,,對表型正常的人群進行產(chǎn)前篩查。,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,產(chǎn)前篩查,,篩查出較高可能孕育異常胎兒的高風險人群。,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,產(chǎn)前篩查,,高風險人群最后通過診斷性措施，如絨毛、羊水或臍帶血穿刺等方法確診異常胎兒。,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,www.themegallery.com,血清學(xué)篩查結(jié)果及處理意見,高風險：產(chǎn)前診斷低風險：不需要產(chǎn)前診斷，可能漏檢臨界風險(1/600～1/275)：建議產(chǎn)前診斷,,www.themegallery.com,定義：抽取孕婦外周血采用高通量測序技術(shù)進行

35、 胎兒21-三體、18-三體、13-三體綜合征檢測 不具有非羊膜腔或絨毛膜穿刺損傷性準確性： 99.2% （21-三體和18-三體）高風險孕婦：需要產(chǎn)前診斷驗證,無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測-高級篩查,,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA診斷,原理 孕婦血漿核酸來自于凋亡的胚胎滋養(yǎng)層細胞條件 高通量測序 生物信息學(xué),無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測技術(shù)源于母血漿胎兒游離DNA的發(fā)現(xiàn),母體外周血含有的胎兒DNA，幾

36、乎全部來源于胎盤滋養(yǎng)層細胞。懷孕4周可檢出，8周后含量上升并穩(wěn)定存在，胎兒娩出后2小時消失。,胎兒染色體非整倍體導(dǎo)致母血漿中游離DNA劑量變化,,10,11,,20% 胚胎 DNA,8,無創(chuàng)性胎兒非整倍體(NTPT)檢測,大量臨床測試表明，NIPT技術(shù)對于21和18三體檢測的靈敏度和特異性均接近100%，13三體的檢測準確度也在提高，性染色體的準確性需要提高假陽性和假陰性不能避免,NIPT假陽性,假陽性：誤診，實際無病，但根據(jù)篩檢

37、 被判為有病假陽性原因： 1.局限性胎盤嵌合型 21三體假陽性 2.單親二體 21三體假陽性 3.母親為非整倍體 X三體假陽性 4.母親為實質(zhì)性腫瘤 13三體假陽性,NIPT假陰性,假陰性：漏診，實際有病，但根據(jù)篩檢 被判為無病假陰性原因： 1.孕周過早 2.多

38、胎 3.雙胎消失 3.胎盤嵌合 5.標本處理不當,NTPT檢測,可靠性已經(jīng)驗證，已在國內(nèi)外廣泛開展本質(zhì)為間接診斷，不能完全排除假陽性和假陰性，陽性結(jié)果需要產(chǎn)前診斷驗證目前主要作為高風險孕婦（唐氏高危，大齡孕婦）的二級篩查，避免不必要的羊膜腔穿刺,產(chǎn)前診斷,二級預(yù)防,www.themegallery.com,產(chǎn)前診斷技術(shù),影像學(xué)診斷 介入性手段 羊膜腔穿刺 絨毛活檢 臍靜脈穿刺 胎兒鏡檢查 植入前遺

39、傳學(xué)診斷,,www.themegallery.com,影像學(xué)產(chǎn)前診斷,超聲診斷（所有胎兒）：孕22～28周 （實時三維超聲/四維超聲）正常結(jié)構(gòu)缺如： 如無腦兒贅生物的形成： 如畸胎瘤阻塞所致的臟器擴張： 如腦積水疝的形成： 如腦膨出胎兒結(jié)構(gòu)的大小異常： 如小頭畸形胎兒臟器運動異常： 如胎心結(jié)構(gòu)缺陷其他

40、：胎兒核磁共振成為產(chǎn)前診斷胎兒畸形的有效補充手段 軟組織對比性、高分辨率、多方位成像能力和成像視野大,,www.themegallery.com,介入性產(chǎn)前診斷適應(yīng)征,唐氏篩查高風險孕婦高齡孕婦（分娩年齡≥35歲）曾生育過染色體異?；純赫叻驄D之一為某種單基因病患者或攜帶者（耳聾等）孕婦有環(huán)境致畸因素接觸史，尤其是孕婦活動性TORCH感染史的孕婦,,www.themegallery.com,介入性產(chǎn)前診斷適應(yīng)征

41、,適應(yīng)征胎兒超聲小的異常(單臍動脈、側(cè)腦室增寬、腸回聲增強等）多發(fā)畸形與染色體病有較密切的相關(guān)性，不同的畸形提示不同的染色體綜合征。 大于2個異常，染色體病的風險是29%。 5個異常，染色體病的風險是70%。有一些獨立存在的畸形也提示染色體病高風險，如水囊狀淋巴管瘤（52%），十二指腸閉鎖（38%）。,,www.themegallery.com,羊膜腔穿刺,最常用的侵襲性產(chǎn)前診斷技術(shù)時間：孕18～30周用途：胎兒染色體

42、病和單基因遺傳病的產(chǎn)前診斷安全：與之相關(guān)的流產(chǎn)率0.1-0.2％,,www.themegallery.com,絨毛活檢（CVS）,孕10周-14周經(jīng)腹或經(jīng)宮頸CVS流產(chǎn)率0.2-0.5%,,www.themegallery.com,臍靜脈穿刺,18-32周進入胎兒循環(huán)羊水或絨毛檢查失敗補救 快速胎兒核型分析 胎兒宮內(nèi)感染的診斷 胎兒血液系統(tǒng)疾病產(chǎn)前診斷安全：流產(chǎn)率1％,,新生兒疾病篩查,三級預(yù)防,我國

43、新生兒篩查疾病及進展,苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能低下先天性耳聾,覆蓋病種較少，成本高遺傳性代謝疾病目前有了新的篩查手段,遺傳代謝病發(fā)病特點,因早期無癥狀，和正常嬰兒無區(qū)別，極易漏診發(fā)病初期癥狀不典型；容易誤診當出現(xiàn)典型癥狀時，則對患兒已經(jīng)造成不可逆?zhèn)?易漏診或誤診,起病急，病程重,GA 1 篩查,GA-1—戊二酸血癥I型,,如果不及時診斷和治療,世界在普及,我國新生兒篩查,臺灣：從2001年8月至2003年10月期間臺灣地

44、區(qū)使用串聯(lián)質(zhì)譜方法篩查了215,743例樣本；上海：2003年引入篩查，上海市出生的大部分新生兒均采用串聯(lián)質(zhì)譜檢測遺傳代謝?。缓贾荩簭?009年開始對杭州市戶籍新生兒免費獲串聯(lián)質(zhì)譜新生兒遺傳代謝病篩查。,03-10年，上海新華醫(yī)院，共篩查27萬新生兒，綜合患病率1/3650,03-10年，上海新華醫(yī)院對全國12100個臨床疑似患兒檢測，診斷出704例陽性病例，發(fā)病率達 5.8%,2007年，廣州市婦嬰醫(yī)院用串聯(lián)質(zhì)譜檢測748例疑

45、似兒童，發(fā)現(xiàn)95例， 發(fā)病率 12.70%,綜合發(fā)病率高,新生兒遺傳代謝病篩查 建議與解釋：1、本次結(jié)果顯示丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥；2、臨床專家建議：(1)給予低蛋白飲食，每日肌注維生素B12一次；（2）若HCY增高，還需給予甜菜堿治療；4、再次懷孕，進行產(chǎn)前診斷,,出生后進行檢查,復(fù)查確認,開始治療,陽性,成功排除45種遺傳代謝病,陽性,陰性,陰性,新生兒檢查終身只需做一次

46、?？焖僭\斷。再次懷孕，進行產(chǎn)前診斷,檢測流程,產(chǎn)前診斷中心簡介,,www.themegallery.com,產(chǎn)前診斷中心,臨床工作優(yōu)生遺傳咨詢門診 胎兒羊水、絨毛、臍血取樣（周二下午、周五下午）實驗室工作染色體分析基因診斷（家族性遺傳?。┯H子鑒定,,謝 謝 各 位！,電 話：0371-66913236門診時間：周一至周日全天,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測產(chǎn)品

47、介紹,醫(yī)學(xué)健康事業(yè)部,97,,,,,,臨床產(chǎn)前檢測現(xiàn)狀,A,B,C,D,無創(chuàng)產(chǎn)前檢測產(chǎn)品介紹,98,,國內(nèi)人口出生現(xiàn)狀,,,,來源：新華網(wǎng)、《人民日報》,1687萬,90萬,1600萬,2014年全國新生兒,2014年全國先天畸形兒,每年需要產(chǎn)檢孕婦,99,每年有26,600例唐氏兒出生平均20分鐘就有1例,目前全國有600,000多例

48、 唐氏綜合征患者,每年新出生的唐氏綜合征帶來的負擔超100億,來源：中國出生缺陷防治報告（2012）,100,問病史、查體、一般理化檢查,使用簡便、快速、無創(chuàng)的方法，對所有孕婦進行大面積檢測,用細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等方法，試圖檢出每一個患兒,,,,產(chǎn)前篩查,產(chǎn)前檢查,產(chǎn)前診斷,101,,高風險孕婦：絕大部分進一步的有創(chuàng)檢查是正常的,低風險孕婦：不做診斷性檢查，反而生產(chǎn)T21嬰兒,,,年齡,,,超聲,非侵入式,血清,產(chǎn)檢篩查,1

49、02,,侵入性的取樣方式易引起孕婦流產(chǎn)、宮內(nèi)感染，是現(xiàn)有產(chǎn)前診斷技術(shù)面臨的最大問題。,103,,,,,,無創(chuàng)產(chǎn)檢技術(shù)概述,B,C,D,A,無創(chuàng)產(chǎn)前檢測產(chǎn)品介紹,104,,,,檢測范圍,21-三體、18-三體、13-三體,,無創(chuàng)、安全、近似于產(chǎn)前診斷準確性,,,采集孕婦外周血、高通量測序 、生物信息分析,操作流程,三大特點,,,,基本信息,105,理論基礎(chǔ),含量,動態(tài),長度,代謝,孕婦血液中，胎兒游離DNA是細胞DNA的970倍，占母

50、子全部游離DNA含量的3-6％,妊娠第5周開始可檢出胎兒游離DNA，隨孕周增加而增加，但存在個體差異,妊娠后血漿母親游離DNA長度明顯增加，胎兒游離DNA分子片斷化，平均長162bp,分娩后2h就無法檢出，平均半衰期為16.3min（4-30min）,胎兒自身DNA可進入母體的外周血（1997年香港人 Luo Dennis 在牛津大學(xué)發(fā)現(xiàn)）,,,106,異常：母體+胎兒共115條,檢測原理,總體數(shù)量差異,,正常：母體+胎兒共110

51、條,107,應(yīng)用發(fā)展歷程,國 際,國 內(nèi),1997 2008 2010 2011 2012 2013 2014 2015,孕婦外周血中存在游離胎兒DNA,臨床數(shù)據(jù)發(fā)表,學(xué)會官方指導(dǎo)意見 （美國，加拿大，日本，澳大利亞）,2014年2月12日，美國紐約州正式授予Ariosa診

52、斷公司無創(chuàng)產(chǎn)前診斷許可證。,2013年度突破性生物技術(shù)之一,廣東省物價局、衛(wèi)生廳、人力資源社保廳《關(guān)于胎兒21-三體通知》,研發(fā)無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù),2012產(chǎn)前分子診斷新技術(shù)座談會,2013全國產(chǎn)前診斷專家組,衛(wèi)計委啟動全國試點,試點,108,通過一系列大規(guī)模臨床樣本研究顯示，該技術(shù)在檢測的靈敏度及特異性方面均達到了令人滿意的結(jié)果。在13年之后發(fā)表的臨床樣本數(shù)量達數(shù)十萬，臨床應(yīng)用的優(yōu)勢得到了廣泛認可。,臨床數(shù)據(jù)支持,109,,,共同發(fā)表了

53、545號委員會意見：推薦無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測用于染色體非整倍體檢測。,意見建議以下適應(yīng)人群考慮接受無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測：1. 母親年齡超過35歲。2. 超聲結(jié)果顯示胎兒非整倍體高危。3. 生育過三體患兒。4. 早孕期，中孕期或三聯(lián)-四連篩查結(jié)果為非整倍陽性結(jié)果。5. 父母為平衡羅伯遜易位，且胎兒為21，13三體高危。,國外專家意見,美國婦產(chǎn)科學(xué)會,美國母胎醫(yī)學(xué)會,110,“近似于診斷的高精準度篩查”,,,（1）對于目標疾病有高檢出

54、率和低假陽性率。（2）篩查孕周范圍大。（3）臨床所需信息少，取材便捷，流程較簡單，質(zhì)量控制 相對容易。（4）技術(shù)有后續(xù)的發(fā)展空間。（5）解決產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足的問題。,國內(nèi)專家意見,111,>99%的準確率假陽性率極低只需5-10ml孕婦靜脈血無需空腹采血無宮內(nèi)感染和流產(chǎn)風險孕12周即可檢測10工作日內(nèi)出報告,60-80%的準確性假陽性率為5%需空腹采血結(jié)合B超只能檢測21和18-三體，不能檢測

55、13-三體,侵入性取樣方式，孕婦心理壓力大有宮內(nèi)感染和流產(chǎn)風險 存在標本被污染或細胞培養(yǎng)失敗的風險不適宜病毒攜帶者、胎位特殊者、Rh陰性血者等特殊情況,普通唐篩,產(chǎn)前診斷,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測,與現(xiàn)有產(chǎn)檢技術(shù)的比較,112,10,000 人,,,8840 人,唐篩,羊水穿刺,1102 人正常,低風險,高風險,1160 人,,14個唐氏兒,58個唐氏兒,2-3個流產(chǎn)（0.16%-0.22%流產(chǎn)）,10,000 人,,,9,928 人

56、,無創(chuàng),羊水穿刺,低風險,高風險,72 人,72個唐氏兒,9,928 正常,,,,無羊穿流產(chǎn)風險,,,與現(xiàn)有產(chǎn)檢技術(shù)的結(jié)合,113,,普通孕婦,不宜進行產(chǎn)前診斷的孕婦 高齡孕婦,,現(xiàn)有產(chǎn)前篩查 （超聲+生化）,低風險,高風險,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測,低風險,高風險,產(chǎn)前診斷（核型分析）,正常核型,繼續(xù)妊娠,分娩和隨訪,異常核型/中止妊娠,,,,產(chǎn)檢無創(chuàng)技術(shù)定位,114,,,獲取孕婦外周血,,,血漿分離,,,文庫構(gòu)

57、建,,,高通量 測序,,,大型機生物信息分析,,,,,通知孕婦,報告生成,,,,,,,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測流程,115,送檢單及知情同意書,116,保險說明書,117,4. 產(chǎn)前診斷醫(yī)療費用保險金 檢測結(jié)果為高風險的受檢孕婦接受產(chǎn)前診斷的費用由中國人民健康保險股份有限公司根據(jù)保險合同給予報銷。,1. 胎兒染色體非整倍體保險金 檢測結(jié)果為低風險或陰性 （一）分娩后連帶被保險人為活產(chǎn)嬰兒（須分娩

58、24小時后生存），且連帶被保險人出生后一年之內(nèi)經(jīng)具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的公立醫(yī)院所出具的明確患有“21-三體綜合征”（指標準型，不包括嵌合體型和異位型）、“18-三體綜合征”、“13-三體綜合征”的診斷證明，人保健康將根據(jù)保險合同給予受檢孕婦保險金人民幣40萬元整。 （二）被保險人在孕期中，其胎兒經(jīng)具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的公立醫(yī)院所出具的明確患有“21-三體綜合征”（指標準型，不包括嵌合體型和異位型）、“18-三體綜合征”、“13-三

59、體綜合征”的診斷證明，且被保險人已經(jīng)終止妊娠的，人保健康將根據(jù)保險合同給予受檢孕婦保險金人民幣2萬元整。,2. 孕婦身故保險金 被保險人住院分娩期間身故的，中國人民健康保險股份有限公司將按照合同約定給付孕婦身故保險金10萬元。,3. 連帶被保險人身故保險金 連帶被保險人出生滿180天后身故，中國人民健康保險股份有限公司將按照合同約定給付連帶保險人身故保險金5萬元。,假陰性，孩子出生，賠付40萬,假陰性，孩子未

60、出生，賠付2萬,孕婦分娩期間身故，賠付10萬,新生兒出生半年到1年間身故，賠付5萬,無創(chuàng)高風險診斷費用報銷，上限2500,保險說明書,118,10個工作日內(nèi)出具檢測報告,檢測報告,119,,,高風險臨界線,患病風險曲線,安全線,報告解讀,120,,,,,,安諾優(yōu)達無創(chuàng)產(chǎn)檢,D,A,B,C,無創(chuàng)產(chǎn)前檢測產(chǎn)品介紹,121,安諾優(yōu)達整體情況,海歸人才和行業(yè)資深專家聯(lián)合創(chuàng)辦，于2012年北京成立，致力于提供基因組學(xué)技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用和科技服務(wù)。,

61、超過500家臨床合作醫(yī)院 超過120家科研合作機構(gòu) 5000平米辦公面積 近300名員工 全國16家辦事處 下設(shè)3家分支機構(gòu),122,全面的高通量測序平臺HiSeq 2500、NextSeq500 等系列高通量測序儀 大批量樣本檢測能力 高效的數(shù)據(jù)產(chǎn)出率,自動化樣本處理平臺 依據(jù)ISO/IEC 17025 及GLP 標準建 立的質(zhì)量保證體系 全程高度自動化，樣本處理均一、穩(wěn)定 日均上千

62、份樣本的處理能力,強大的生物信息分析平臺 大規(guī)模數(shù)據(jù)存儲、計算和分析能力 精準的分析流程 核心算法具有自主知識產(chǎn)權(quán),現(xiàn)代化生物樣本庫 大批量、多類型生物樣本儲存能力 信息化、智能化樣本信息儲存系統(tǒng) 規(guī)范化、標準化樣本管理流程和制度,安諾優(yōu)達整體優(yōu)勢-技術(shù)平臺,法國居里研究所資深研究員，法蘭西學(xué)院教授。英國皇家學(xué)會院士。曾先后在劍橋大學(xué)、巴斯德研究所等機構(gòu)從事基因組學(xué)相關(guān)研究工作。在胚胎發(fā)育，干細胞分化和腫瘤發(fā)生相

63、關(guān)的基因調(diào)控機制，人類X染色體失活，染色體三維構(gòu)象與疾病發(fā)生等領(lǐng)域具有國際領(lǐng)先研究水平。 在包括Cell 、 Science 、Nature等在內(nèi)的國際學(xué)術(shù)期刊共發(fā)表論文超過80篇論文。,Edith Heard,Daniel Gautheret,巴黎第十一大學(xué)教授，法國國家科學(xué)研究院研究員。主要從事基因組遺傳、 RNA結(jié)構(gòu)與功能以及基因表達等方向的學(xué)術(shù)研究。先后在Science 、 Genome Research、 Nucleic Ac

64、ids Research 、 PloS Computational Biology等知名期刊發(fā)表超過80篇學(xué)術(shù)論文。,安諾優(yōu)達整體優(yōu)勢-專家團隊,安諾優(yōu)達整體優(yōu)勢-榮譽和資質(zhì),125,衛(wèi)計委批準的高通量測序臨床試點單位之一,衛(wèi)計委試點是對檢測機構(gòu)技術(shù)實力及檢測準確率等的認可，必須是試點單位才可開展無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測項目。,安諾優(yōu)達無創(chuàng)項目優(yōu)勢---資質(zhì),126,國內(nèi)第一批開展無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測機構(gòu)之一，核心技術(shù)自主研發(fā)，具有相關(guān)專利及知

65、識產(chǎn)權(quán)。,染色體數(shù)目異常檢測專利,NIPT著作權(quán),安諾優(yōu)達無創(chuàng)項目優(yōu)勢---資質(zhì),127,為孕婦提供電話、短信等多種報告查詢方式為孕婦提供業(yè)內(nèi)理賠范圍最廣、金額最高的保險服務(wù),各公司保險理賠范圍比較,安諾優(yōu)達無創(chuàng)項目優(yōu)勢---服務(wù),128,安諾優(yōu)達與國內(nèi)眾多醫(yī)院建立了良好的合作關(guān)系，積累了大量臨床數(shù)據(jù)，創(chuàng)新性的采用兩組獨立試驗流程對比及陽性結(jié)果重復(fù)試驗流程，有效降低假陰性及假陽性率，提高結(jié)果檢出率。,,試驗流程1,,樣本,,結(jié)果一致，

66、出具結(jié)果,,試驗流程2,,結(jié)果不一致，再次試驗,,兩組獨立試驗流程保證結(jié)果準確性,,樣本,,陽性結(jié)果重復(fù)試驗,,陽性結(jié)果重復(fù)試驗保證結(jié)果準確性,,試驗流程1,,試驗流程2,安諾優(yōu)達無創(chuàng)項目優(yōu)勢---質(zhì)量,129,安諾優(yōu)達無創(chuàng)項目優(yōu)勢-總結(jié),檢測準確率高 具有衛(wèi)計委試點資質(zhì) 良好的客戶響應(yīng)機制 市場化、商業(yè)化運作模式 擁有優(yōu)秀學(xué)術(shù)營銷平臺 特聘邊旭明教授組建產(chǎn)前診斷專家小組,130,無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測,無創(chuàng)