尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議

1、尋常型天皰瘡診斷和治療的專家建議解讀,概述,尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）是天皰瘡中最常見類型其主要特點是血清中產(chǎn)生針對表皮細胞間橋粒的自身抗體臨床表現(xiàn)為松弛性水皰、大皰，伴有頑固性、痛性黏膜糜爛和潰瘍組織病理出現(xiàn)特征性棘層松解現(xiàn)象,PV治療的主要目的是控制病情，促使皮損和黏膜盡快愈合，減少治療的不良反應(yīng)和提高患者的生活質(zhì)量，力爭長期緩解，直至痊愈。治療的挑戰(zhàn)在于長期穩(wěn)定控制病情、減少復發(fā)、避免長

2、期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和免疫抑制劑的不良反應(yīng)， 減少激素用量。歐洲和日本已經(jīng)形成了自己的治療共識，但目前我國尚無類似共識形成。,概述,發(fā)病機制,基本發(fā)病機制為抗橋粒芯蛋白抗體導致表皮細胞間的連接破壞，出現(xiàn)水皰、大皰。PV的靶抗原是橋粒芯蛋白3（Dsg3），而落葉型天皰瘡的靶抗原是橋粒芯蛋白1（Dsg1）。PV可分為黏膜主導型和皮膚黏膜型。,天皰瘡患者水皰在表皮中位置的多樣性可用Dsg補償理論解釋。在表皮內(nèi)，Dsg3在基底部

3、的角質(zhì)形成細胞高表達，Dsg1在表皮全層表達，特別是表皮的上部表達更高。在口腔黏膜和食管，Dsg3表達于整個上皮層， Dsg1除了在基底部表達外，在上皮全層表達較弱。,發(fā)病機制,落葉型天皰瘡 血清中僅檢測到抗Dsg1抗體，由于Dsg3可彌補由于抗Dsg1抗體導致的細胞間松解，所以在表皮基底部不出現(xiàn)水皰，僅在表皮上部出現(xiàn)；而在黏膜方面，由于Dsg3可補償抗Dsg1導致的黏膜損害，故黏膜損害較輕，或沒有。,發(fā)病機制,黏膜主導型PV

4、 血清中僅有抗Dsg3，由于Dsg1可補償抗Dsg3抗體造成的Dsg3的損傷，故皮膚損害較輕，或沒有損害；由于Dsg1無法彌補抗Dsg3抗體對Dsg3的破壞，故黏膜損害較重。皮膚黏膜型PV 由于存在抗Dsg1和抗Dsg3抗體，Dsg1和Dsg3均被破壞，出現(xiàn)皮膚和黏膜損傷。,發(fā)病機制,PV發(fā)病機制模式圖,臨床表現(xiàn),50%的PV患者先有口腔損害，然后出現(xiàn)皮損，從口腔損害到皮損出現(xiàn)的間隔約3個月至1年。頰黏膜和咽部最常見，生殖

5、道黏膜次之，表現(xiàn)為持續(xù)性、痛性糜爛或潰瘍，明顯影響進食。皮損表現(xiàn)為松弛性水皰和大皰，Nikolsky征陽性多出現(xiàn)在正常皮膚表面，少數(shù)出現(xiàn)在紅斑基礎(chǔ)上，水皰易破，形成糜爛面，多數(shù)患者沒有瘙癢。皮損多分布于胸背部、面部、頭部、腋窩、腹股溝、臀部等。,40 ~ 60歲年齡多見，女性較男性易受累。皮膚黏膜型不僅有廣泛的皮損，而且出現(xiàn)嚴重的黏膜損害，而黏膜主導型多數(shù)為黏膜損害，皮損輕微較局限或沒有損害。,臨床表現(xiàn),實驗室檢查及診斷標準,實驗

6、室檢查1. 組織病理：選擇新發(fā)（24 h內(nèi)）小水皰作為標本來源。PV組織病理表現(xiàn)為基底層上部棘層松解細胞。 2. 直接免疫熒光（DIF）：選擇皮損周圍1cm處的紅斑或正常皮膚取材。DIF表現(xiàn)為基底層上或表皮全層表皮細胞間網(wǎng)格狀I(lǐng)gG和（或）C3沉積。3. 間接免疫熒光（IIF）：以猴食管上皮或者人的正常皮膚為底物， 患者血清的抗表皮細胞間抗體可在猴食管上皮或正常人皮膚出現(xiàn)網(wǎng)格狀沉積。該抗體滴度與病情嚴重程度相平行。,實驗室檢

7、查 4. ELISA 檢測抗橋粒芯蛋白抗體：黏膜主導型PV以抗 Dsg3為主，皮膚黏膜型抗 Dsg1和抗 Dsg3均可陽性，且抗體含量與病情嚴重程度相平行。5. 免疫印跡：黏膜主導型 PV 患者血清可識別Dsg3（130 000）蛋白，皮膚黏膜型可識別 Dsg1 蛋白（160 000）和Dsg3（130 000）蛋白。,實驗室檢查及診斷標準,1. 臨床表現(xiàn)：①皮膚出現(xiàn)松弛性水皰和大皰，易破；

8、 ②水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛； ③可見的黏膜區(qū)域出現(xiàn)非感染性水皰或糜爛； ④Nikolsky征陽性。2. 組織病理：表皮細胞間水皰形成 （棘層松解）。3. 免疫診斷指標：①皮損區(qū)域或皮損周圍正常皮膚DIF示IgG和（或）補體沉積于表皮細胞間；②IIF檢測到血清中出現(xiàn)抗細胞間抗體或 ELISA檢測到血清中出現(xiàn)抗Dsg抗體。 滿

9、足“臨床表現(xiàn)”中的至少1條、“組織病理”、“免疫診斷指標”中的至少1條即可確診。滿足“臨床表現(xiàn)”中至少2條、“免疫診斷指標”中2條亦可確診。,診斷標準,病情嚴重程度評估指標,目前有多種評估體系，但以天皰瘡疾病面積指數(shù)（pemphigus disease area index，PDAI）應(yīng)用最多，是目前國際上公認的天皰瘡病情評估方法。,PDAI 包括 3個方面的評估：皮膚、頭皮和黏膜。皮膚解剖部位分為耳、 鼻、 面部、 頸部、 胸部、

10、 腹部、 后背及臀部、上肢、手、下肢、足、生殖器 黏膜解剖部位分為眼、鼻、頰黏膜、硬腭、軟腭、上齒齦、 下齒齦、舌、舌下、唇黏膜、后咽部、肛門、泌尿生殖道黏膜。皮膚、頭皮損害包括活動性損害（糜爛、水皰和新發(fā)紅斑）和陳舊性損害（炎癥后色素沉著或皮損愈合后紅斑）。,皮膚活動性損害包括 6個等級，分別記為 0、 1、 2、3、 5和 10分 0分：無 1分：1~3 個皮損，且最多1個皮損直徑大于2cm，沒

11、 有皮損大于6cm 2分：為 2 ~ 3個皮損，至少2個皮損超過2cm，沒有皮 損超過6cm 3分：超過3個皮損，沒有皮損超過6cm 5分：超過3個皮損，至少1個皮損超過6cm 10分：超過3個皮損，至少 1 個皮損超過16cm，或者 整個區(qū)域受累,頭皮損害分 6個水平，分別計 0、1、2、3、4、10 分 0 分為未受累 1 分為累及頭皮的一個象限

12、 2分累及 2個象限 3分累及 3個象限 4分累及 4個象限10分為整個頭皮受累陳舊性損害有則為1分，無則為0分,黏膜損害包括糜爛或水皰 0分：無 1分：1個 2分：2 ~ 3個 5分：>3個或2個損害大于2 cm10分：整個區(qū)域受累,活動性損害共250分，輕度0~8分，中度 9~24分，重度 ≥ 25 分。PDAI 是一個可靠的評估輕中度 PV 患者的評價體系，每個解剖部位都單獨計算，不需計算體表面積。但 P

13、DAI 操作較復雜，同時不適宜中重度PV患者。,病情嚴重程度評估指標,日本學者提出的天皰瘡病情嚴重程度評分（Japanese pemphigus disease severity score， JPDSS） 評估標準，操作較簡單，實用，適合于門診患者進行快速評估，且對中重度PV患者評估更準確。,國內(nèi)學者也提出了自己的分級標準， 如按照水皰數(shù)量的分級方法：輕度為 40個水皰，黏膜>5小片。按照皮損受累面積占體表面積（BSA）百

14、分比的方法分為：輕度（ 50%）。,血清中抗 Dsg 抗體水平亦可部分反映病情嚴重程度，可作為評價病情的標準之一。當皮損消退，臨床癥狀逐漸緩解，抗 Dsg抗體水平下降但仍可陽性。在疾病得到有效控制進入維持階段治療時，仍有 50%以上的患者 Dsg3 和 Dsg1 并未轉(zhuǎn)陰。,抗 Dsg水平不用于治療后不同患者病情嚴重程度的比較，因為即使兩個 PDAI 分值相同的患者，其抗Dsg水平可能不同。對同一患者，在治療的不同階段，抗 Dsg抗

15、體水平可作為病情評估指標，其水平下降可作為激素減量指標之一。,如果在治療期間，患者抗體水平上升，提示患者病情復發(fā)或加重，需密切隨訪，但并不能以此增加激素或免疫抑制劑劑量， 如果出現(xiàn)新發(fā)水皰和糜爛，則需更改治療方案。此外， 抗 Dsg1抗體持續(xù)高水平，提示皮損復發(fā)可能性較大，而抗 Dsg3持續(xù)高水平，并不預示黏膜損害復發(fā) 。,PV各階段定義,國際天皰瘡委員會在 2008 年制定了被大家廣泛接受的天皰瘡各 階段的定義?；€：臨床醫(yī)生開

16、始治療的日期。病情控制：無新發(fā)水皰出現(xiàn)， 原有水皰逐漸干涸。病情控制時間也就是鞏固治療的開始。鞏固治療的終點： 在至少 2周內(nèi)無新發(fā)水皰且80%已有皮損愈合。此時開始激素減量。完全消退： 無新發(fā)或陳舊性皮損至少 2 個月。此時患者開始接受最小劑量治療。,復發(fā)： 每月新發(fā)皮損超過 3個，且在 1周內(nèi)不能自愈，或在已經(jīng)控制病情患者身上原有皮損增大。治療失?。鹤懔考に?（潑尼松）1.5 mg/kg·d治療3周聯(lián)合或不聯(lián)合下列

17、藥物：環(huán)磷酰胺 2mg/kg·d 12周；硫唑嘌呤2.5 mg/kg·d 12周；甲氨蝶呤20mg/周 12周或嗎替麥考酚酯3g/d 12周，治療后仍有新發(fā)皮損，或陳舊性皮損繼續(xù)擴大或不再愈合定義為治療失敗 （以體重75 kg為例）。,PV各階段定義,治療,分為初始治療階段和維持治療階段。初始治療階段是指從開始治療到病情得到控制、激素開始減量的時間，一般在開始治療后的2~4周。疾病的早期階段給予充分的治療至關(guān)重要

18、。由于IgG的半衰期為3周，即使經(jīng)過有效治療，B細胞產(chǎn)生抗體的能力被抑制，但 IgG下降仍需要一段時間。如果2~4周沒有出現(xiàn)顯著效果，可以調(diào)整治療方案。,PV治療前和治療期間應(yīng)進行詳細體檢。見表2。,激素（推薦等級 A）：系統(tǒng)應(yīng)用激素是 PV的一線治療方案。病情控制一般需數(shù)周， 完全消退需數(shù)月，停止治療需 2 年或更長時間。輕度患者（PDAI 0 ~ 8分）初始劑量潑尼松為0.5mg/kg·d；中度患者（PDAI >

19、; 9分）1.0mg/kg·d，如果2周內(nèi)沒有控制病情，劑量升至1.5mg/kg·d，不需繼續(xù)增加劑量；重度患者（PDAI ≥ 25分）初始劑量1.5mg/kg·d，不再增加劑量，并同時應(yīng)用免疫抑制劑。,治療,病情控制開始減量，激素減量方法國內(nèi)外差別較大 。歐美國家減量速度較快，而國內(nèi)學者減量較慢。建議潑尼松60~90 mg/d時，每1~2周減20%；40~60mg/d，每 1~2周減10mg；20~4

20、0mg/d，每月減5mg；達20mg/d 時，每3個月減5mg，直至減至0.2 mg/kg·d或 10mg/d長期維持，部分患者可用更低劑量維持。,治療,治療,自初始治療到維持治療的時間一般在2年左右。當激素和免疫抑制劑合用時，應(yīng)首先降低激素的劑量，當激素減至0.2mg/kg·d或10mg/d，可逐漸降低免疫抑制劑的劑量。如果在減量過程中出現(xiàn)新發(fā)水皰，數(shù)量<3個，首先外用強效激素，如果1周后沒有控制，仍有新

21、發(fā)水皰1~3個，將劑量升至減量前的劑量。如果新發(fā)水皰大于3個，將劑量升至減量前兩個劑量。,在應(yīng)用上述推薦劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗的患者，可考慮下列沖擊治療。在沖擊治療的多種方案中，以甲潑尼龍沖擊治療最常用。甲潑尼龍500mg或 1000mg靜脈滴注，連用3d，然后恢復到?jīng)_擊前的激素治療劑量。如果效果不好，3周后可重復沖擊 1 次，一般2個周期后皮損基本消退。沖擊治療前多與免疫抑制劑聯(lián)用，沖擊治療期間免疫抑制劑不需停藥。部分患

22、者沖擊治療好轉(zhuǎn)后會復發(fā)，再次沖擊仍然有效。,治療,免疫抑制劑：中重度患者應(yīng)早期在激素治療的同時聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，特別是存在糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等的患者，更需早期聯(lián)合。聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑可縮短激素開始減量的時間，且可以在激素減量過程中防止疾病復發(fā)。,治療,硫唑嘌呤（推薦等級 B）：為一線免疫抑制劑，劑量1~3mg/kg·d，起效時間6周。應(yīng)用前應(yīng)檢查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性，在酶活性正常的患者，可正常使用。在

23、酶活性較低的患者應(yīng)使用維持量（0.5~1.5mg/kg·d）。在無酶活性的患者禁用，以免引起嚴重的骨髓抑制，此嚴重不良反應(yīng)最常在使用4~10周后突然出現(xiàn)。建議起始劑量為50mg/d，若沒有不良反應(yīng)發(fā)生，可在1~2周后加至正常劑量。若發(fā)生了不良反應(yīng)，則應(yīng)立即停藥。用藥期間需要密切監(jiān)測血常規(guī)。硫唑嘌呤的主要優(yōu)勢是可降低激素的累積劑量。,治療,治療,嗎替麥考酚酯（MMF）（推薦等級 B）： 亦為一線免疫抑制劑。在體重為75kg

24、的患者，推薦劑量為2g/d，為了減輕消化道不良反應(yīng)，可采用每周增加500mg的方法直至 2g/d為止。對于復發(fā)性PV或?qū)ΤＲ?guī)治療無效的頑固性PV患者，MMF有顯著效果。激素聯(lián)合MMF比單純使用潑尼松和潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤需要更小的潑尼松控制量，還可加快潑尼松減量，減少潑尼松累積量。,治療,環(huán)磷酰胺及甲氨蝶呤（推薦等級 C1）：為二線免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺2mg/kg·d口服，一般50~100mg/d，早晨頓服并大量飲水可減少膀

25、胱毒性。甲氨蝶呤10~20mg/周口服，次日口服葉酸5~15mg。環(huán)孢素（推薦等級 C1）：為二線免疫抑制劑，常用劑量3~5mg/kg·d。,生物制劑：利妥昔單抗（推薦等級 C1）：是人鼠嵌合型CD20單克隆抗體，能選擇性殺傷 B淋巴細胞。不推薦常規(guī)使用，在應(yīng)用潑尼松 1 mg/kg·d聯(lián)合至少1種免疫抑制劑治療 12周無效、 激素減量后出現(xiàn)復發(fā)、出現(xiàn)激素應(yīng)用禁忌證的患者可考慮應(yīng)用。下列患者禁止應(yīng)用：活動性結(jié)核

26、或其他細菌感染；活動性肝炎或其它病毒感染；HIV 陽性；惡性腫瘤；嚴重心肝腎肺疾病及血液系統(tǒng)疾病者等。,治療,使用方法：1000mg 靜脈滴注每 2 周 1 次，或 375 mg/m2 每周1次，連用4周。皮損消退后預防性治療無任何作用 。應(yīng)用利妥昔單抗不需應(yīng)用激素或免疫抑制劑。,治療,治療,生物制劑：英夫利西單抗（推薦等級C2）：是嵌合性抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體。雖然英夫利西單抗能降低抗Dsg1和3抗體水平，但聯(lián)合激素治療與

27、激素單獨應(yīng)用相比并無顯著性差異。目前的證據(jù)尚不足以證實該抗體對PV有效。,治療,靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）（推薦等級B）：多用于常規(guī)治療無效的頑固性疾病或出現(xiàn)激素或免疫抑制劑禁忌證的患者。常規(guī)劑量 400 mg/kg·d，連用5d。病情如未緩解，可每月使用 1次，直至病情控制。多與激素及免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，與利妥昔單抗合用效果更佳。在合并偏頭痛的 PV 患者中，應(yīng)用要小心，此類患者可發(fā)生無菌性腦膜炎。IgA缺乏的患

28、者禁用，易出現(xiàn)嚴重的過敏反應(yīng)。,血漿置換和免疫吸附（推薦等級 C1）：血漿置換目前尚無標準治療方案，一般7~10d內(nèi)進行2~3次，每次置換1~1.5倍血漿容積，可去除90%的致病抗體。血漿置換相對安全，主要風險來自應(yīng)用激素和免疫抑制劑引起的感染。,治療,免疫吸附：臨床應(yīng)用最廣的免疫吸附劑為葡萄球菌蛋白 A（簡稱蛋白 A），其氨基末端的Fc結(jié)合區(qū)與自身抗體（主要是 IgG型）及循環(huán)免疫復合物的Fc段特異性結(jié)合，從而將致病的自身抗體清除。

29、目前尚無標準的治療方案，一般可采用連續(xù)4d為1個療程，1個月后可重復進行。不論血漿置換還是免疫吸附，只是清除血漿中致病抗體，需與激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以抑制抗體的產(chǎn)生。,治療,局部治療：保護皮膚創(chuàng)面和預防繼發(fā)感染，保持創(chuàng)面干燥，高蛋白飲食。小面積破潰，不需包扎，每日清創(chuàng)換藥后暴露即可；大面積破潰可用濕性敷料，避免用易粘連的敷料。破潰處外用抗菌劑， 防止繼發(fā)感染。外用堿性成纖維細胞生長因子可促進糜爛面愈合?？谇粌?nèi)糜爛或潰瘍可用