天皰瘡診斷和治療

1、天皰瘡的診斷及治療,天皰瘡是皮膚黏膜自身免疫性大皰性疾病,由抗表皮中橋粒芯糖蛋白1(D sg1)和3(D sg3)的自身抗體與抗原結(jié)合后，激活蛋白水解酶，致細胞間黏附性喪失、棘層松解。出現(xiàn)薄壁水皰尼氏征陽性為臨床診斷的重要依據(jù)，直接免疫熒光試驗是診斷天皰瘡的金標準 。,間接免疫熒光檢測患者血清中有無特異性自身抗體如抗棘細胞間抗體和抗基底膜帶抗體；是觀察病情變化的可靠指標；酶聯(lián)免疫吸附試驗(EL ISA)檢測患者血清Dsg1和D sg3

2、抗體水平, 以黏膜損害為主的天皰瘡患者抗Dsg3陽性，皮膚、黏膜均有損害者則抗Dsg1,Dsg3抗體均表現(xiàn)陽性 ；兩者相比，EL ISA敏感性稍強，但特異性比IIF稍差，兩者恰好有互補性；發(fā)現(xiàn)天皰瘡組織學(xué)的棘層松解性大皰從表皮延續(xù)到毛囊的外毛根鞘, 對15例患者每人取50根頭發(fā),實驗方法與皮膚直接免疫熒光病理相同, 生長初期頭發(fā)的外毛根鞘中,均可清晰見到強陽性天皰瘡抗體網(wǎng)狀熒光，即使是循環(huán)抗體陰性的穩(wěn)定期患者;,2003年日本健康福

3、利部提出了天皰瘡診斷方法,臨床表現(xiàn)包括：①多發(fā)性的松弛性大皰，容易破裂②水皰后出現(xiàn)進行性、難治性糜爛面及結(jié)痂③粘膜面非炎癥性糜爛或阿弗他潰瘍④尼式征（+）；組織病理表現(xiàn)為由角質(zhì)形成細胞分離而導(dǎo)致的表皮內(nèi)水皰（棘層松解）；直接免疫熒光示角質(zhì)形成細胞間有特異性熒光抗體沉積，間接免疫熒光示外周血中存在抗自身抗體；需符合臨床表現(xiàn)和組織病理中至少1項，加上免疫熒光法中的1項，或符合免疫熒光法中的2項，即可明確診斷；,目前治療天皰瘡首選藥物仍然是糖

4、皮質(zhì)激素，第二線治療藥物是環(huán)孢素、霉酚酸酯，再次為環(huán)磷酰胺和氨苯砜 ；糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素用于天皰瘡的治療是基于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能與靶細胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體G-R結(jié)合形成復(fù)合物并遷移至細胞核內(nèi)，與DNA上的特定位點作用，從而對數(shù)個決定炎癥和免疫反應(yīng)的基因進行調(diào)節(jié)，起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖皮質(zhì)激素還可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子NF-KB的抑制物合成，從而阻斷NF-KB易位至細胞核及基因的轉(zhuǎn)錄；,國內(nèi)學(xué)者朱學(xué)駿認為治療

5、天皰瘡的糖皮質(zhì)激素用量，首先應(yīng)根據(jù)患者的皮損范圍將其病情分為輕、中、重癥，即皮損面積小于體表面積的10%或損害僅限于口腔粘膜為輕癥，30%左右為中癥，大于50%為重癥。并提出輕癥、中癥分別以潑尼松40mg/d和60mg/d為初始劑量的治療模式。對于重癥天皰瘡，則推薦使用初始劑量潑尼松80mg/d，3-5天無效，即仍有新發(fā)水皰，原有皮損不消退或糜爛面仍有較多滲出時，應(yīng)增至120mg/d，且以不超過120mg/d為宜。在皮疹完全控制、原有糜

6、爛面基本上均為新生上皮覆蓋后可以減藥。開始減藥的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10天減總藥量的10％，以后每2～4周減一次，并逐漸過渡到隔日服藥的維持劑量治療階段，維持劑量可為隔日晨起頓服15～20 mg，常需服用數(shù)年。若治療規(guī)律，多數(shù)患者可逐漸停藥達到痊愈，一般平均需要4～5年的服藥時間。減藥過程中一旦有新疹出現(xiàn)，則應(yīng)暫停減藥。,Fernandes等提出潑尼松的劑量應(yīng)該控制在1-2mg/kg/d，且最大劑量不超過120mg/d；

7、Mourellou等認為急性期總劑量在5g以上即可引起較高的死亡率，而在總劑量大于5g的幸存者中，支氣管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的發(fā)病率明顯上升； 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法 臨床上通常選用甲潑尼龍500-1000mg加入5%葡萄糖液250ml，連續(xù)靜滴3天；Pasricha等提出的地塞米松—環(huán)磷酰胺沖擊方案（DCP），即將地塞米松 100 mg每月連用3天，第一天加用CTX 500 mg，沖擊間期口服CTX每日5

8、0mg，必要時可口服皮質(zhì)類固醇。此療法效果顯著，皮損可很快愈合,且無皮質(zhì)類固醇副作用，可治愈頑固PV患者。第二階段，皮損完全消失后給予DCP至少6次，間歇期仍口服CTX50mg/d。第三階段，如患者仍處于緩解期，則停用DCP，僅口服CTX50mg/d ，持續(xù)1年。第四階段，如患者仍處于緩解期，則停用CTX，隨訪觀察。,米諾環(huán)素－煙酰胺聯(lián)合療法：適應(yīng)于類天皰瘡及有報道輕型紅斑型天皰瘡，其機理尚不明確，多數(shù)作者認為與這兩種藥物抑制嗜酸性粒細

9、胞及中性粒細胞向病灶部位趨化、抑制肥大細胞脫顆粒及粒細胞釋放蛋白水解酶等抗炎癥作用有關(guān)。通常的治療劑量四環(huán)素1～2 g/d，煙酰胺0.6～1.5 g/d。不良反應(yīng)是服用四環(huán)素易出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)；長期服用可造成腸道菌群失調(diào)、腹瀉、二重感染等。米諾環(huán)素是四環(huán)素的衍生物，具有較強抑制炎癥細胞趨化的作用；在皮損完全控制后米諾環(huán)素可減為100 mg/d；,環(huán)孢素A：能特異而可逆地作用于T輔助細胞,抑制細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng),抑制淋巴細胞在抗原刺激下

10、的分化、增殖,干擾淋巴因子(包括IL-2)的合成和釋放,阻止由抗原激活的輔助性和細胞毒性T細胞的DNA合成,進而抑制天皰瘡抗體的形成；與皮質(zhì)類固醇合用，部分病例也可單獨使用治療；通?？诜?-5mg/kg/d，嚴重的6-8 mg/kg/d，無骨髓抑制作用，肝臟毒性輕。但有腎毒性，易導(dǎo)致高血壓，高血鉀。注意咪唑類或三唑類藥如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可減慢環(huán)孢素A的代謝速度，出現(xiàn)血藥濃度顯著增高而產(chǎn)生危險；,霉酚酸酯（麥考酚酯，MMF）：抑

11、制活化的T和B淋巴細胞內(nèi)次黃嘌呤單磷酸脫氫酶，從而抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖；多與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用,用法為MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，療效需要2-3個月出現(xiàn)，可持續(xù)用藥9-12個月；MMF毒副作用輕微(僅淋巴細胞減少、輕微胃腸道癥狀、暫時性轉(zhuǎn)氨酶升高)；該藥影響嘌呤代謝，不可與如別嘌呤醇等影響嘌呤代謝的藥物合用；,環(huán)磷酰胺：一種烷化劑，抑制細胞增殖，非特異地殺傷抗原敏感的小淋巴細胞，對細胞免疫和體

12、液免疫均有抑制。與激素合用療效顯著，可加快激素的減量，口服100mg/d，通常采用沖擊療法，8 ～ 12mg/kg/d，1-1.5小時滴完，連續(xù)2天，每2周一次?；蛘?.5～1 g/m2/d，每月1次，皮損控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝臟損害，胃腸道反應(yīng)嚴重。,MTX：葉酸拮抗劑，影響嘌呤和嘧啶的合成，對B細胞的抑制作用較強。也可抑制中性粒細胞的趨化和炎癥因子。通常與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用。10～25 mg/w，肌注

13、、靜脈點滴或口服；常見的副作用是骨髓抑制作用和肝臟的損傷，尤其是長期積累作用可導(dǎo)致肝臟纖維化?？偟乃幬锓e累劑量應(yīng)控制在1.5 g以下；還要一些藥物在臨床上應(yīng)用于天皰瘡和類天皰瘡的治療，取得了一定的療效。（1）雷公藤多甙：具有較強的抗炎和免疫抑制作用，30～40 mg/d，口服。應(yīng)注意其肝腎毒性和對生殖系統(tǒng)的影響。（2）氨苯砜：抑制中性粒細胞趨化的作用。100～150 mg/d，口服。有可能引起一種非常少見，嚴重的副作用—DDS綜合征。

14、長期使用可導(dǎo)致溶血性貧血。（3）反應(yīng)停：抑制炎癥細胞的趨化。50～100 mg/d，口服。因有嚴重的致畸作用，所以準備生育的婦女嚴禁使用。,利妥昔單抗(美羅華)是一種單克隆抗體, 通過與CD20抗原的結(jié)合，經(jīng)ADCC、CDC抑制B細胞增生，調(diào)節(jié)細胞傳導(dǎo)蛋白等途徑促進B細胞的凋亡。每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次；輸注美羅華時用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml；Eltal等回顧

15、分析了利妥昔單抗治療尋常型天皰瘡文獻，多數(shù)患者應(yīng)用利妥昔單抗時，聯(lián)合應(yīng)用了其他免疫抑制劑，88%明顯有效，半數(shù)以上病情完全緩解超過6個月，但仍未能停用其他免疫抑制劑；,金制劑：機制可能與穩(wěn)定溶酶體膜、抑制酶活性有關(guān)，應(yīng)用后有抗炎和降低天皰瘡抗體滴度作用。硫代蘋果酸金鈉，每周肌注1次，第1周為10mg，第二周25mg，以后每周50mg，或沒2-4周肌肉注射50mg，病情控制后酌情減量。長期應(yīng)用注意副作用，如白細胞和血小板減少、血尿、口腔潰

16、瘍、濕疹皮炎等；血漿置換法多需與皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑聯(lián)用效果好,可迅速改善病情并減少皮質(zhì)類固醇用量。近年多已被血漿吸附療法(HCA)所取代。HCA能清除抗體,并使患者血清免疫抑制活性增加而發(fā)揮潛在的免疫抑制作用,其療效不僅表現(xiàn)在臨床癥狀改善,而且有抗體消失,細胞因子反應(yīng)恢復(fù)正常。,葡萄球菌A蛋白(SPA)是細菌細胞壁的一種表面蛋白,可與人血漿中的lgG的Fc段結(jié)合,具有特異性強、敏感性高的特點。用瓊脂做載體包裹SPA制成吸附柱,吸附

17、免疫損傷患者血漿中的致病性抗體,稱為蛋白A免疫吸附(PA IA)。PA IA不僅能從循環(huán)中消除致病性自身抗體,還能調(diào)節(jié)免疫功能、產(chǎn)生免疫耐受,而對血液固有成分很少有損傷；連續(xù)4天為1個療程,每隔4周1次,觀察期內(nèi)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常規(guī)使用。停用后緩解期可長達26個月，4周內(nèi)明顯控制病情，每次治療可使循環(huán)抗體量平均降低50%～70%。,體外光化學(xué)療法：作為PV治療的輔助療法可用于對藥物治療抵抗的患者。多采用短期體外光化學(xué)療法(ECP)

18、,通過改變光敏感細胞的免疫活性,從而激活宿主的免疫反應(yīng)。治療期間免疫抑制劑繼用，可使病情長期緩解,并給免疫抑制劑減量提供方便；患者服用8－甲氧補骨脂后，間斷地把患者血中的白細胞分離出來。將富集的白細胞放入無菌容器中形成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分鐘；,靜脈大劑量丙種球蛋白（IVIg）：免疫球蛋白中的特異抗體可以中和致病性的內(nèi)源性抗體，并且可以抑制B細胞分化和免疫球蛋白的合成；同時還具有抗細菌、抗病毒的作用。方法是0.