原發(fā)性免疫缺陷性疾病

1、原發(fā)性免疫缺陷性疾病 （PID）(primary immunodeficiency diseases),蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科 程江,大綱要求,了解原發(fā)性免疫缺陷病的分類熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的臨床特點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查熟悉原發(fā)性免疫缺陷病的治療原則掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷步驟和方法分別介紹：嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥、IgA缺乏病、胸腺發(fā)育不全綜合癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病,英文單詞,Primary immunodef

2、icency disease 原發(fā)性免疫缺陷病Combined immunodeficiency disease 聯(lián)合免疫缺陷病,概 念,免疫是機(jī)體的生理性保護(hù)機(jī)制 其本質(zhì)是識(shí)別自身、排除異己,,特異性免疫,非特異性免疫,細(xì)胞免疫（胸腺、T細(xì)胞、細(xì)胞因子）,體液免疫（骨髓、淋巴結(jié)、B細(xì)胞、免疫球蛋白）,吞噬作用（大單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）,補(bǔ)體系統(tǒng)（C1-9,補(bǔ)體激活后具有放大特異性細(xì)胞

3、 免疫、體液免疫以及吞噬作用）,,,,,,免疫細(xì)胞的種類和發(fā)育(圖),免疫缺陷?。好庖呦到y(tǒng)的器官、細(xì)胞和分子等構(gòu)成成分存在缺陷，免疫答應(yīng)發(fā)生障礙，引起機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合癥。 原發(fā)性免疫缺陷病 PID 繼發(fā)性免疫缺陷病 SID(免疫功能低下) 獲得性免疫缺陷綜合征 AIDS,,病因和發(fā)病機(jī)制,可能多因素所致

4、 遺傳因素 宮內(nèi)感染（風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒）,一個(gè)基因突變,一個(gè)蛋白質(zhì)（酶）缺失,一種原發(fā)性免疫缺陷病,,,分類和發(fā)病率,特異性 抗體缺陷病 50％ 細(xì)胞免疫缺陷病 10％ 抗體和細(xì)胞免疫聯(lián)合缺陷 20％非特異性 吞噬細(xì)胞缺陷 18％ 補(bǔ)體缺陷 2％,,,,,1952年發(fā)現(xiàn)首

5、例，X－連鎖無丙種球蛋白血癥 （XLA）2002年發(fā)現(xiàn)120個(gè)病種總發(fā)病率1:10000,三、分類和發(fā)病率,,抗體缺陷,可能是B細(xì)胞本身的發(fā)育障礙也可能是缺陷的Th細(xì)胞不能向B細(xì)胞提供協(xié)同信號(hào)所致主要見化膿性感染 1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA） 2.嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥 3. IgA缺陷,XLA,IgM、I

6、gG、IgA均明顯下降或缺如外周血B細(xì)胞極少或缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如T細(xì)胞數(shù)量和功能正常btk基因突變?yōu)槠洳∫蛞装l(fā)化膿性和腸道感染,嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥,不能及時(shí)產(chǎn)生IgG，推遲到生后9－18個(gè)月才開始出現(xiàn)（正常為3個(gè)月），至2－4歲其含量才達(dá)到正常水平自限性疾病，預(yù)后良好易患皮膚、肺部、腦膜和上呼吸道感染血清IgG，IgA，IgM總量<4g/L， IgG<2.5 g/L淋巴結(jié)內(nèi)有正常的濾泡和生發(fā)中

7、心，有漿細(xì)胞存在（與XLA鑒別）,IgA缺陷,血清IgA<0.05g/L和分泌型IgA缺乏白種人群發(fā)病率1:700，可無癥狀，個(gè)別病例的IgA含量能自發(fā)的轉(zhuǎn)為正常，大多數(shù)能活到壯年或老年反復(fù)呼吸道感染（胃腸道、泌尿道），自身免疫疾?。⊿LE，類風(fēng)關(guān)），過敏性疾?。ㄏ?、過敏性鼻炎）禁忌輸血和血制品，以免病人產(chǎn)生IgA抗體，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)。,T細(xì)胞缺陷,細(xì)胞免疫缺陷患兒的感染和其它問題比抗體缺陷者更加嚴(yán)重

8、 胸腺發(fā)育不全,胸腺發(fā)育不全（DA）,基因缺陷導(dǎo)致胸腺（常伴甲狀旁腺）發(fā)育不全或不發(fā)育，部分缺失者稱為不全性胸腺發(fā)育不全。面部異常（人中短，眼距寬，下頷骨發(fā)育不良) 心臟畸形（大血管異常，房缺，室缺） 低鈣抽搐，顎裂受未經(jīng)輻射的全血后易發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host，GVHR）T細(xì)胞減少，血清Ig水平往往不低,聯(lián)合免疫缺陷,聯(lián)合免疫缺陷兼有細(xì)胞免疫和抗體免疫缺陷，不少病例主要是T細(xì)

9、胞缺陷，并由此引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生抗體的功能低下嬰兒期致死性感染,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）,外周血T和B細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降出生后數(shù)月感染頻繁（中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉、皮膚感染、白色念珠菌病、卡氏肺囊蟲病、全身性疫苗?。┤狈ε懦夥且呀M織的能力，GVHR高危狀態(tài)未經(jīng)治療常于1歲內(nèi)夭折血清Ig水平較低或缺如，幾無細(xì)胞免疫功能、淋巴細(xì)胞<1.2×109/L,PID的共同的臨床表現(xiàn),反復(fù)感染易患腫瘤和自身性疾病多

10、數(shù)有明顯的家族史,PID的共同的臨床表現(xiàn),1. 感染：反復(fù)、嚴(yán)重、持久 年齡：T細(xì)胞缺陷（生后不久），抗體缺 陷（6～12月） 部位：呼吸道最常見，胃腸道，皮膚，全身 病原體：T細(xì)胞（病毒、結(jié)核菌、沙門氏菌、原蟲、真菌） 抗體（化膿性感染） 過程：反復(fù)、遷延；殺菌劑，量大、療程長(zhǎng)。2. 腫瘤：尤是淋巴系統(tǒng)腫瘤，較正常高1

11、00倍，淋巴瘤最常見3. 自身免疫性疾?。喝茇?，ITP，SLE，血管炎，皮肌炎， I型糖尿病、甲低，關(guān)節(jié)炎,PID診斷,1.病史： 過去史（感染史、接種史、輸血、GVHR） 家族史（家系、過敏史、自身免疫病、腫瘤）2.體檢：體重、發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況、貧血、 肝脾、淋巴結(jié),,實(shí)驗(yàn)室檢查： 初篩，進(jìn)一步，特殊檢查,B

12、細(xì)胞檢查：血清Ig測(cè)定： IgG, IgM, IgA, IgE； IgG亞類 總Ig<4g/L或IgG<2 g/L提示抗體 缺陷抗體檢測(cè)： IgM類：抗A和抗B同族凝聚素，<1:4異常 IgG類：ASO<50u，嗜異凝集素<1:10 SIgA水平（唾液、淚、

13、胃液）,T細(xì)胞檢測(cè)：1.外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)：80％為T細(xì)胞 <1.5×109/L 可確診2.胸部X線：胸腺影3.皮膚遲發(fā)過敏反應(yīng)（DCH）：代表TH1細(xì)胞功能 OT或PPD，5種以上抗原皮試

14、 T細(xì)胞缺陷反應(yīng)呈陰性或減弱4.T細(xì)胞及其亞群數(shù)量的檢測(cè)：CD3,CD4,CD85.T細(xì)胞功能檢測(cè)：淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng) 淋巴因子測(cè)定（IL－2，IL-4,IFNγ）,吞噬作用檢測(cè)：

15、 外周血粒細(xì)胞檢測(cè)計(jì)數(shù)<1.0×109/L 硝基四唑氮蘭還原試驗(yàn)（NBT試驗(yàn)） 補(bǔ)體檢測(cè)： C3含量測(cè)定，CH50測(cè)定 基因檢測(cè),治療,保護(hù)性隔離，抗生素應(yīng)用 替代治療 免疫重建 基因治療,治療,一般治療： 預(yù)防和

16、治療感染 抗生素：藥敏、殺菌劑、量大、長(zhǎng)療程 遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查,,T細(xì)胞缺陷,不宜輸血，防GVRH（輻照后血）,禁種活疫苗（防嚴(yán)重疫苗性感染）,IgA缺陷病,禁輸血，輸自身儲(chǔ)存血,,,,替代治療 1. 靜脈注射丙種球蛋白IVIG（低IgG血癥） 每月一次，終身 2. 高效價(jià)免疫血清球蛋白（SIG） 3. 血漿：20ml/kg，<2

17、歲為10ml/kg，4W一次， 專一供血者。 4. 其它：細(xì)胞因子，酶替代,免疫重建1.干細(xì)胞移植： 骨髓移植：BMT （同種異體同型合子，同種異體半合子，無關(guān)供體） 胎肝移植：目前少用 臍血干細(xì)胞移植2. 胸腺移植：1/10發(fā)生淋巴瘤，目前少用,基因治療 將正常的基因片斷整合到病人干細(xì)胞基 因組內(nèi)（